Właściwości farmakokinetyczne leku Tamivil (oseltamiwir)

Tamivil zawiera substancję czynną oseltamiwir w postaci fosforanu oseltamiwiru (75 mg), który jest prekursorem aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, z uwzględnieniem specyfiki różnych grup pacjentów ¹.

Wchłanianie

Fosforan oseltamiwiru (prolek) po podaniu doustnym łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega efektywnemu przekształcaniu do aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru), głównie przez esterazy wątrobowe. Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia systemowego w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek jest relatywnie niska i wynosi poniżej 5% w stosunku do ekspozycji na aktywny metabolit ².

Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu wykazują proporcjonalność do podanej dawki i nie ulegają zmianie pod wpływem jednoczesnego podawania preparatu z pokarmem ³.

Dystrybucja

W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wirusowa, będąca celem działania leku, wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy ⁴.

Istotną cechą farmakokinetyki leku jest bardzo niski stopień wiązania karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza, wynoszący zaledwie około 3% ⁵.

Biotransformacja

Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy zlokalizowane głównie w wątrobie. Badania in vitro wykazały, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450 ⁶.

W badaniach in vivo nie stwierdzono obecności żadnych koniugatów 2 fazy dla oseltamiwiru ani jego aktywnego metabolitu ⁷.

Eliminacja

Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (>90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Po utworzeniu, aktywny metabolit nie ulega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem ^{90 %) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem.”>8}.

Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe ⁹.

Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również aktywne wydzielanie kanalikowe ¹⁰.

Z kałem wydala się mniej niż 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej leku ¹¹.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży wykazuje pewne odrębności w porównaniu do osób dorosłych:

• Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze: Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki oseltamiwiru w badaniach z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u mniejszej liczby dzieci w ramach badań nad kliniczną skutecznością preparatu ¹².
• Młodsze dzieci eliminują zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej niż dorośli, co prowadzi do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg masy ciała powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg masy ciała) ¹³.
• U dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszych farmakokinetyka oseltamiwiru jest zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych ¹⁴.

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była o 25-35% wyższa w porównaniu z dorosłymi poniżej 65 roku życia, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru ¹⁵.

Okresy półtrwania obserwowane u osób w podeszłym wieku były podobne jak u młodszych dorosłych. Ze względu na ekspozycję na lek i jego tolerancję, u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, chyba że występuje umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) ¹⁶.

Niewydolność nerek

Badania przeprowadzone u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, którym podawano 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, wykazały, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia upośledzenia czynności nerek ¹⁷.

Niewydolność wątroby

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się, aby ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby ¹⁸.

Kobiety w ciąży

Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje na specyficzny profil farmakokinetyki oseltamiwiru u kobiet w ciąży:

• Standardowy schemat dawkowania oseltamiwiru prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży ¹⁹.
• Pomimo niższej ekspozycji, przewidywane stężenia aktywnego metabolitu pozostają na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95) dla różnych szczepów wirusa grypy ²⁰.
• Badania obserwacyjne wskazują na korzyści kliniczne ze stosowania oseltamiwiru w standardowym schemacie dawkowania u kobiet w ciąży ²¹.
• Z powyższych względów nie zaleca się modyfikacji dawkowania oseltamiwiru w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży ²².

Pozostałe dane farmakokinetyczne z badań przedklinicznych

Wydzielanie do mleka

W badaniach na modelach zwierzęcych stwierdzono, że:

• U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka ²³.
• Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i jego aktywny metabolit są również wydzielane do mleka kobiecego ²⁴.
• Na podstawie ekstrapolacji danych zwierzęcych szacuje się, że wydzielanie obu związków do mleka ludzkiego mogłoby wynosić odpowiednio około 0,01 mg na dobę dla oseltamiwiru i 0,3 mg na dobę dla jego aktywnego metabolitu ²⁵.

Ekspozycja płodu

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ekspozycja płodu u szczurów i królików na oseltamiwir i jego metabolity wynosiła około 15-20% ekspozycji obserwowanej u matki ²⁶.

* Nie we wszystkich badaniach wykonane było pełne badanie genotypowe.

Dane dodatkowe dotyczące toksyczności

Badania przedkliniczne na młodych szczurach wykazały, że:

• Bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej dawki badanej (1310 mg/kg) nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów ²⁷.
• U młodych, 7-dniowych szczurów te same dawki wykazywały działanie toksyczne, w tym efekty śmiertelne. Reakcje te obserwowano przy dawkach wynoszących 657 mg/kg masy ciała i większych ²⁸.
• W przypadku dawki 500 mg/kg masy ciała nie obserwowano reakcji niepożądanych, również przy stosowaniu przewlekłym (500 mg/kg masy ciała na dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie) ²⁹.