Właściwości farmakodynamiczne oseltamiwiru

Oseltamiwir, substancja czynna produktu leczniczego Tamivil, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania wewnętrznego, inhibitorów neuraminidazy (kod ATC: J05AH02). Mechanizm działania oseltamiwiru opiera się na hamowaniu kluczowego enzymu wirusa grypy – neuraminidazy, co w konsekwencji prowadzi do ograniczenia replikacji wirusa i jego rozprzestrzeniania się w organizmie.¹

Mechanizm działania

Fosforan oseltamiwiru stanowi prekursor aktywnego metabolitu – karboksylanu oseltamiwiru. Ten aktywny metabolit charakteryzuje się selektywnym działaniem hamującym aktywność enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami zlokalizowanymi na powierzchni wirionu. Neuraminidaza wirusowa odgrywa istotną rolę zarówno w procesie wnikania cząstek wirusa do niezakażonych komórek, jak i w uwalnianiu nowopowstałych cząstek wirusowych z komórek zakażonych, co bezpośrednio wpływa na dalsze rozprzestrzenianie się infekcji w organizmie.²

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że karboksylan oseltamiwiru skutecznie hamuje enzymy neuraminidazy wirusów grypy typu A i B in vitro. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i jego replikację w warunkach laboratoryjnych. W badaniach na modelach zwierzęcych udowodniono, że oseltamiwir podawany doustnie, przy ekspozycji na lek antywirusowy zbliżonej do tej osiąganej u człowieka po podaniu dawki 75 mg dwa razy na dobę, skutecznie hamuje replikację i patogenność wirusów grypy typu A i B.³

Skuteczność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec wirusów grypy A i B znalazła również potwierdzenie w wynikach badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników.⁴

Aktywność in vitro

Badania laboratoryjne wykazały zróżnicowaną wrażliwość wirusów grypy na oseltamiwir. Wartość IC₅₀ (stężenie hamujące aktywność enzymu w 50%) dla neuraminidazy w klinicznie izolowanych szczepach wirusa grypy A mieści się w zakresie od 0,1 nM do 1,3 nM. W przypadku wirusa grypy B wartość ta wynosi 2,6 nM, choć opublikowane badania wskazują na możliwość występowania wyższych wartości IC₅₀ dla grypy B, sięgających średnio 8,5 nM.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu zakażeń wirusem grypy

Leczenie zakażeń grypowych u dorosłych i młodzieży

Skuteczność oseltamiwiru w leczeniu grypy została potwierdzona w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowały zakażenia wirusem grypy typu A. Należy podkreślić, że oseltamiwir jest skuteczny wyłącznie w przypadku choroby spowodowanej wirusem grypy. Z tego względu wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono dla pacjentów z potwierdzonym zakażeniem wirusem grypy.⁶

W badaniach klinicznych zakażenie wirusem grypy potwierdzono u 67% (w zakresie od 46% do 74%) pacjentów uczestniczących w badaniach. W populacji osób w podeszłym wieku odsetek zakażonych wynosił 64%, a wśród pacjentów z chorobami serca i/lub układu oddechowego – 62%. Wszystkie badania III fazy przeprowadzono w okresach aktywnej transmisji wirusa grypy w lokalnych środowiskach.⁷

Do badań kwalifikowano pacjentów, którzy zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów z gorączką ≥37,8°C oraz co najmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) i przynajmniej jednym objawem ogólnym (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy).⁸

Wyniki łącznej analizy danych dotyczących dorosłych i młodzieży (N=2413) leczonych oseltamiwirem w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni wykazały skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień – z 5,2 dnia (95% CI: 4,9-5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% CI: 4,0-4,4 dnia; p≤0,0001) w grupie stosującej oseltamiwir.⁹

Istotnym aspektem klinicznym jest również zmniejszenie częstości występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) wymagających antybiotykoterapii. W grupie otrzymującej oseltamiwir powikłania te wystąpiły u 8,6% pacjentów (116/1350), natomiast w grupie placebo odsetek ten wynosił 12,7% (135/1063), co stanowi statystycznie istotną różnicę (p=0,0012).¹⁰

Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka

W przypadku osób w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego, otrzymujących oseltamiwir w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, nie odnotowano znaczącego skrócenia ogólnego czasu trwania choroby. Zaobserwowano natomiast skrócenie czasu trwania gorączki o jeden dzień.¹¹

U osób w podeszłym wieku z potwierdzonym zakażeniem wirusem grypy, oseltamiwir istotnie zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) wymagających antybiotykoterapii – z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w grupie leczonej (p=0,0156). U pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego z potwierdzonym zakażeniem grypowym nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych wymagających antybiotykoterapii (17% [22/133] w grupie placebo vs 14% [16/118] w grupie leczonej oseltamiwirem; p=0,5976).¹²

Leczenie grypy u kobiet w ciąży

Brak kontrolowanych badań klinicznych oceniających stosowanie oseltamiwiru u kobiet w ciąży. Dostępne są jednak dane z badań obserwacyjnych i zbieranych po wprowadzeniu leku do obrotu, które wskazują na korzyści związane z mniejszą zachorowalnością i śmiertelnością podczas stosowania oseltamiwiru w tej grupie pacjentek. Analizy farmakokinetyczne wykazały obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit u kobiet w ciąży, jednak nie zaleca się korekty dawkowania w leczeniu lub profilaktyce grypy w tej populacji.¹³

Leczenie grypy u dzieci

W badaniach u dzieci bez innych schorzeń w wieku od 1 roku do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat) z gorączką (≥37,8°C) oraz kaszlem lub katarem, 67% pacjentów zakażonych wirusem grypy miało grypę typu A, a 33% – grypę typu B.¹⁴

Leczenie oseltamiwirem rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów znacząco skracało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95% CI: 0,6-2,2 dnia; p<0,0001) w porównaniu z placebo. Ponadto, oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) w grupie leczonej (p=0,013).<sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacząco zmniejszało czas do ustąpienia choroby (definiowanego jako jednoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz ustąpienie gorączki, kaszlu i kataru) o 1,5 dnia (95 % przedział ufności 0,6 – 2,2 dnia; p 15

W badaniu obejmującym 334 dzieci z astmą w wieku od 6 do 12 lat, spośród których 53,6% było zakażonych wirusem grypy, nie zaobserwowano istotnego skrócenia czasu trwania choroby w grupie otrzymującej oseltamiwir. Odnotowano natomiast poprawę funkcji płuc mierzoną wartością FEV1, która do 6. dnia (ostatni dzień leczenia) wzrosła o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie placebo (p=0,0148).¹⁶

Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań oseltamiwiru dotyczących grypy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży.¹⁷

Leczenie zakażenia wirusem grypy B

W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych 15% zakażeń stanowiły zakażenia wirusem grypy B, przy czym odsetek ten wahał się od 1% do 33% w poszczególnych badaniach. W pojedynczych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w czasie trwania choroby u osób zakażonych wirusem grypy B między grupami leczonymi.¹⁸

W analizie zbiorczej obejmującej 504 pacjentów zakażonych wirusem grypy B ze wszystkich badań wykazano, że oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95% CI: 0,1-1,6 dnia; p=0,022) oraz czas trwania gorączki (≥37,8°C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95% CI: 0,4-1,7 dnia; p<0,001) w porównaniu z placebo.<sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W celu dokonania analizy zebrano dane 504 osób zakażonych wirusem grypy B, uczestniczących we wszystkich badaniach. Oseltamiwir skracał czas do ustąpienia objawów o 0,7 dnia (95 % przedział ufności 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥ 37,8° C), kaszlu i kataru o jeden dzień (95 % przedział ufności 0,4 – 1,7 dnia; p 19

Skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu grypie

Skuteczność oseltamiwiru w profilaktyce naturalnie występującej grypy została potwierdzona w badaniach dotyczących zapobiegania po ekspozycji w gospodarstwach domowych oraz w dwóch badaniach nad profilaktyką sezonową. Podstawowym wskaźnikiem skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Należy podkreślić, że wirulencja epidemii grypy jest zmienna i trudna do przewidzenia, różniąc się w zależności od regionu i sezonu, co wpływa na zmienność wskaźnika NNT (ang. number needed to treat), czyli liczby osób wymagających leczenia, aby zapobiec jednemu przypadkowi zachorowania na grypę.²⁰

Profilaktyka po ekspozycji

W badaniu obejmującym osoby (12,6% z nich było zaszczepionych przeciw grypie), które miały kontakt z chorym na grypę, stosowano oseltamiwir w dawce 75 mg raz na dobę. Leczenie rozpoczynano w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów u chorego na grypę i kontynuowano przez siedem dni. Zakażenie grypą potwierdzono u 163 z 377 przypadków wskaźnikowych.²¹

Oseltamiwir znacząco obniżał częstość klinicznie potwierdzonych zachorowań na grypę z 24/200 (12%) w grupie placebo do 2/205 (1%) w grupie leczonej, co stanowi redukcję o 92% (95% CI: 6-16; p≤0,0001). Wśród osób kontaktujących się z chorymi na potwierdzoną grypę, wartość NNT wynosiła 10 (95% CI: 9-12), natomiast w całej populacji (ITT) wzrastała do 16 (95% CI: 15-19), niezależnie od tego, czy u chorego wskaźnikowego potwierdzono zakażenie wirusem grypy.²²

Skuteczność oseltamiwiru w profilaktyce poekspozycyjnej potwierdzono również w badaniu obejmującym domowników, w tym osoby dorosłe, młodzież i dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat. W badaniu tym zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy u domowników z 20% (27/136) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 7% (10/135) w grupie stosującej leczenie profilaktyczne, co stanowi redukcję o 62,7% (95% CI: 26,0-81,2; p=0,0042).²³

W podgrupie domowników będących przypadkami wskaźnikowymi grypy wystąpiło zmniejszenie częstości zachorowań z 26% (23/89) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 11% (9/84) w grupie stosującej profilaktykę, co daje redukcję o 58,5% (95% CI: 15,6-79,6; p=0,0114).²⁴

Analiza podgrupy dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania potwierdzonych laboratoryjnie, klinicznych przypadków grypy z 19% (21/111) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 7% (7/104) w grupie stosującej leczenie profilaktyczne (redukcja o 64,4%; 95% CI: 15,8-85,0; p=0,0188). Wśród dzieci, które na początku badania nie wykazywały obecności wirusa, częstość zachorowań zmniejszyła się z 21% (15/70) w grupie bez profilaktyki do 4% (2/47) w grupie otrzymującej leczenie profilaktyczne (redukcja o 80,1%; 95% CI: 22,0-94,9; p=0,0206).²⁵

Wartość NNT dla populacji pediatrycznej wynosiła 9 (95% CI: 7-24) dla całej populacji (ITT) i 8 (95% CI: 6, górna granica niemierzalna) dla kontaktów dzieci z przypadkami wskaźnikowymi grypy (ITTII).²⁶

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku

W analizie zbiorczej dwóch badań przeprowadzonych u nieszczepionych, zdrowych dorosłych wykazano, że oseltamiwir podawany w dawce 75 mg raz na dobę przez 6 tygodni podczas epidemii grypy istotnie zmniejszał częstość klinicznie stwierdzanych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8%) w grupie placebo do 6/520 (1,2%) w grupie leczonej, co stanowi redukcję o 76% (95% CI: 1,6-5,7; p=0,0006). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 28 (95% CI: 24-50).²⁷

W badaniu przeprowadzonym u pensjonariuszy domów opieki, spośród których 80% zostało zaszczepionych przeciw grypie w sezonie prowadzenia badania, oseltamiwir w dawce 75 mg raz na dobę przez 6 tygodni istotnie zmniejszał częstość klinicznie stwierdzonych zachorowań na grypę z 12/272 (4,4%) w grupie placebo do 1/276 (0,4%) w grupie leczonej oseltamiwirem, co stanowi redukcję o 92% (95% CI: 1,5-6,6; p=0,0015). Wskaźnik NNT w tym badaniu wynosił 25 (95% CI: 23-62).²⁸

Profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością

Przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane badanie dotyczące sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 388 pacjentów po przeszczepie narządów miąższowych (195 otrzymywało placebo, 193 oseltamiwir) oraz 87 pacjentów po przeszczepie komórek macierzystych układu krwiotwórczego (43 otrzymywało placebo, 44 oseltamiwir). W badaniu uczestniczyło również 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat.²⁹

Głównym punktem końcowym było występowanie laboratoryjnie potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi, określonych na podstawie hodowli wirusa i/lub czterokrotnego wzrostu miana przeciwciał HAI. Częstość występowania potwierdzonych przypadków grypy z objawami klinicznymi wynosiła 2,9% (7/238) w grupie placebo i 2,1% (5/237) w grupie oseltamiwiru (95% CI: -2,3%-4,1%; p=0,772).³⁰

Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających redukcję ryzyka powikłań w tej grupie pacjentów.³¹

Oporność na oseltamiwir

Dane z badań klinicznych

W badaniach klinicznych analizowano ryzyko pojawienia się szczepów wirusa grypy o zmniejszonej podatności lub jawnej oporności na oseltamiwir. Zaobserwowano, że rozwój wirusów opornych na oseltamiwir w trakcie terapii występuje częściej u dzieci niż u dorosłych – od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt poniżej 1 roku życia. U dzieci, u których stwierdzono obecność wirusa opornego na oseltamiwir, wydalanie wirusa trwało zazwyczaj dłużej w porównaniu z pacjentami zakażonymi szczepami wrażliwymi. Jednak pojawienie się oporności na oseltamiwir w trakcie leczenia nie wpływało ani na odpowiedź na terapię, ani nie powodowało wydłużenia czasu trwania objawów grypy.³²

<sup data-drug="Tamivil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci z mutacjami powodującymi oporność […] Dorośli i młodzież 0,62% (14/2253) 0,67% (15/2253) […] Dzieci (1 – 12 lat) 3,89% (66/1698) 4,24% (72/1698) […] Niemowlęta (33

W dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych nie udokumentowano występowania nagłej oporności na oseltamiwir w badaniach dotyczących profilaktyki poekspozycyjnej (7 dni), profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z prawidłową odpornością. Nie stwierdzono także oporności podczas 12-tygodniowego badania dotyczącego profilaktyki u pacjentów z obniżoną odpornością.³⁴

Dane z badań klinicznych i obserwacji

W szczepach wirusów grypy typu A i B izolowanych od pacjentów nieeksponowanych na oseltamiwir wykazano in vitro występowanie naturalnych mutacji związanych ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Szczepy oporne izolowano zarówno od pacjentów z prawidłową, jak i z upośledzoną odpornością, leczonych oseltamiwirem. Ryzyko wystąpienia szczepów opornych na oseltamiwir podczas leczenia jest wyższe u pacjentów z obniżoną odpornością oraz u małych dzieci.³⁵

Szczepy wirusa oporne na oseltamiwir izolowane od pacjentów leczonych tym lekiem oraz wyhodowane w warunkach laboratoryjnych zawierały mutacje w N1 i N2 neuraminidazach. Tego typu mutacje wykazują zazwyczaj specyficzność dla podtypu wirusa. Od 2007 roku odnotowywano sporadyczne przypadki naturalnie występującej oporności związanej z mutacją H275Y w szczepie sezonowym H1N1. Wrażliwość na oseltamiwir oraz występowanie tego typu szczepów wirusa wykazują zróżnicowanie sezonowe i geograficzne. W 2008 roku mutację H275Y wykryto u ponad 99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („świńskiej grypy”) był niemal całkowicie wrażliwy na oseltamiwir, z jedynie sporadycznymi doniesieniami o występowaniu oporności, zarówno w kontekście leczenia, jak i profilaktyki. ^{99% krążących izolatów H1N1 grypy w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 (świńskiej grypy) był prawie wyłącznie wrażliwy na oseltamiwir, tylko ze sporadycznymi raportami dotyczącymi wystąpienia oporności w związku ze stosowaniem zarówno leczniczym, jak i profilaktycznym.”>36}