Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tamivil 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tamivil (oseltamiwir)

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru (substancji czynnej leku Tamivil) zostały zgromadzone na podstawie rozbudowanych badań przedklinicznych, obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność dawek wielokrotnych oraz potencjał genotoksyczny. Przeprowadzone badania nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu leku zgodnie z zaleceniami terapeutycznymi.¹

Badania karcynogenności

Przeprowadzone konwencjonalne badania na gryzoniach dotyczące potencjału karcynogennego oseltamiwiru wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla wykorzystanego szczepu gryzoni. Jednakże po uwzględnieniu zakresów ekspozycji stosowanych w badaniach na gryzoniach oraz analizie oczekiwanej ekspozycji u ludzi przy dawkach terapeutycznych, wyniki te nie wpływają negatywnie na stosunek korzyści do ryzyka stosowania oseltamiwiru w zalecanych wskazaniach.²

Badania teratogenności i płodności

Badania teratogenności przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych:

• szczurach – z zastosowaniem dawek do 1500 mg/kg masy ciała na dobę
• królikach – z zastosowaniem dawek do 500 mg/kg masy ciała na dobę

W wyniku tych badań nie stwierdzono żadnego niekorzystnego wpływu oseltamiwiru na rozwój płodu.³

W badaniach oceniających wpływ na płodność u szczurów otrzymujących dawki do 1500 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej z płci.⁴

Badania prenatalne i postnatalne

W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po zastosowaniu dawki 1500 mg/kg masy ciała na dobę. Istotne jest jednak, że margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi a najwyższą dawką niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg na dobę) u szczurów jest znaczący i wynosi:

• 480-krotność dla oseltamiwiru
• 44-krotność dla jego aktywnego metabolitu

Ekspozycja płodu na oseltamiwir u szczurów i królików wynosiła około 15-20% ekspozycji matki.⁵

Przenikanie do mleka matki

Badania na karmiących szczurach wykazały, że oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane pozwalają na ekstrapolację, że w przypadku ludzi wydzielanie do mleka matki wynosiłoby:

• około 0,01 mg oseltamiwiru na dobę
• około 0,3 mg aktywnego metabolitu na dobę

Dane te są istotne w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁶

Badania działania drażniącego

W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry. U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Dodatkowo stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królików poddanych ekspozycji na oseltamiwir.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Istotne różnice w tolerancji oseltamiwiru zaobserwowano między dorosłymi a młodymi zwierzętami. Podczas gdy bardzo wysokie pojedyncze dawki doustne fosforanu oseltamiwiru (do 1310 mg/kg) nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, te same dawki u młodych, 7-dniowych szczurów wykazały działanie toksyczne, prowadząc nawet do śmierci zwierząt.

Reakcje toksyczne obserwowano przy dawkach wynoszących 657 mg/kg masy ciała i większych. Natomiast dawka 500 mg/kg masy ciała nie powodowała reakcji niepożądanych, nawet przy przewlekłym podawaniu od 7. do 21. dnia po porodzie.⁸

Podsumowanie badań przedklinicznych

Kompleksowe badania przedkliniczne oseltamiwiru wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa, przy odpowiednim marginesie bezpieczeństwa między dawkami stosowanymi terapeutycznie u ludzi a dawkami wywołującymi działania niepożądane w modelach zwierzęcych. Najważniejsze obserwacje obejmują:

• Brak potencjału genotoksycznego
• Brak istotnego ryzyka teratogennego
• Brak wpływu na płodność
• Znaczny margines bezpieczeństwa w kontekście rozwoju pre- i postnatalnego
• Możliwość miejscowego działania drażniącego na skórę i oczy
• Różnice w tolerancji leku między dorosłymi a młodymi zwierzętami

Powyższe dane przedkliniczne należy brać pod uwagę przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku Tamivil, szczególnie w populacjach specjalnych, takich jak kobiety w ciąży, karmiące piersią oraz dzieci.⁹