Właściwości farmakokinetyczne leku Taflotan 15 mikrogramów/ml

Taflotan w postaci kropli do oczu zawiera substancję czynną tafluprost w stężeniu 15 mikrogramów/ml, dostępny jako roztwór w pojemnikach jednodawkowych. Każdy pojemnik jednodawkowy zawiera 0,3 ml roztworu, co odpowiada 4,5 mikrogramom tafluprostu. Pojedyncza kropla (około 30 μl) dostarcza około 0,45 mikrogramów substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku, oparte na badaniach klinicznych i przedklinicznych.
¹

Wchłanianie

Po podaniu okulistycznym tafluprost ulega szybkiemu wchłanianiu. W badaniach klinicznych po aplikacji do obu oczu po jednej kropli 0,0015% roztworu tafluprostu bez środka konserwującego raz na dobę przez 8 dni, stężenie aktywnego metabolitu – tafluprostu w postaci kwasu – w osoczu było niskie. Profil stężenia był podobny zarówno w pierwszym, jak i ósmym dniu badania, co świadczy o stabilnej farmakokinetyce leku.
²

Maksymalne stężenie tafluprostu w osoczu (Cmax) osiągane było bardzo szybko – już po 10 minutach od aplikacji leku. Następnie stężenie gwałtownie malało, spadając poniżej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem godziny od podania. Średnie wartości Cmax wynosiły odpowiednio 26,2 i 26,6 pg/ml w dniu 1. i 8., natomiast wartości AUC0-ost (pole pod krzywą stężenia w czasie) wynosiły 394,3 i 431,9 pg*min/ml. Brak istotnych różnic między pomiarami w pierwszym i ósmym dniu wskazuje, że stan stacjonarny stężenia leku został osiągnięty już w pierwszym tygodniu stosowania.
³

Warto podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach porównawczych nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w ogólnoustrojowej biodostępności między formulacją leku zawierającą środek konserwujący a formulacją bez konserwantu.
⁴

Dystrybucja

Badania dystrybucji tafluprostu przeprowadzone na modelach zwierzęcych dostarczyły cennych informacji o jego rozmieszczeniu w tkankach oka i innych narządach. W badaniach na małpach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tafluprostu nie stwierdzono szczególnej dystrybucji leku w obrębie tęczówki, ciała rzęskowego oraz naczyniówki wraz z nabłonkiem barwnikowym siatkówki. Wyniki te wskazują na małe powinowactwo tafluprostu do melaniny, co jest korzystną cechą farmakologiczną.
⁵

Autoradiograficzne badania całego ciała przeprowadzone na szczurach wykazały, że najwyższy poziom radioaktywności był obserwowany w rogówce, następnie w powiekach, twardówce i tęczówce. Poza strukturami oka radioaktywność wykryto również w narządzie łzowym, podniebieniu, przełyku, przewodzie pokarmowym, a także w narządach odpowiedzialnych za metabolizm i wydalanie leku: nerkach, wątrobie, pęcherzyku żółciowym i pęcherzu moczowym.
⁶

Wiązanie z białkami osocza

Kwas tafluprostu charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wiązanie kwasu tafluprostu do albuminy ludzkiej surowicy wynosiło 99% przy stężeniu 500 ng/ml. Tak wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na dostępność wolnej frakcji leku w osoczu.
⁷

Metabolizm

Metabolizm tafluprostu u człowieka jest procesem wieloetapowym i został dokładnie zbadany in vitro. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroliza do farmakologicznie aktywnego metabolitu – tafluprostu w postaci kwasu. Za ten proces odpowiada przede wszystkim esteraza karboksylowa, co wykazano w badaniach na tkance rogówkowej królików z wykorzystaniem oczyszczonych enzymów. W procesie hydrolizy może również uczestniczyć butylocholinoesteraza, natomiast acetylocholinoesteraza nie bierze udziału w tej reakcji.
⁸

Powstały w wyniku hydrolizy kwas tafluprostu podlega dalszym przemianom metabolicznym na drodze:

• Glukuronidacji – prowadzącej do tworzenia glukuronidów, które są łatwiej wydalane z organizmu⁹
• Beta-oksydacji – w wyniku której powstają metabolity 1,2-dinor i 1,2,3,4-tetranor kwasu tafluprostu, które są nieaktywne farmakologicznie i mogą dalej ulegać glukuronidacji lub hydroksylacji¹⁰

Co istotne, układ enzymów cytochromu P450 (CYP) nie bierze udziału w metabolizmie wolnego kwasu tafluprostu, co ogranicza ryzyko interakcji lekowych związanych z tym systemem enzymatycznym.
¹¹

Eliminacja

Proces wydalania tafluprostu został szczegółowo zbadany na modelach zwierzęcych. W badaniach na królikach, którym podawano znakowany radioaktywnie tafluprost (3H-tafluprost w stężeniu 0,005%, 5 μl/oko) raz na dobę przez 21 dni do obu oczu, określono główne drogi eliminacji leku i jego metabolitów.
¹²

W trakcie badania odzyskano łącznie około 87% całkowitej podanej dawki radioaktywnej w odchodach królików. Eliminacja zachodziła dwoma głównymi drogami:

• Z moczem – od 27% do 38% całkowitej dawki¹³
• Z kałem – od 44% do 58% całkowitej dawki¹⁴

Wyniki te wskazują, że lek i jego metabolity są eliminowane zarówno drogą nerkową, jak i z żółcią do przewodu pokarmowego, z przewagą tej drugiej drogi. Taki profil eliminacji jest typowy dla leków metabolizowanych w wątrobie, co jest zgodne z opisanym wcześniej szlakiem metabolicznym tafluprostu.
¹⁵