Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Taflotan

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tafluprostu zostały zgromadzone w oparciu o szereg konwencjonalnych badań, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania te obejmowały ocenę farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego leku ¹.

Wpływ na struktury oka

Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora prostaglandynowego F2α, wielokrotne miejscowe podawanie tafluprostu do oka u małp skutkowało nieodwracalnymi zmianami zabarwienia tęczówki oraz odwracalnym poszerzeniem szpary powiekowej ².

Wpływ na macicę

W badaniach in vitro zaobserwowano nasilenie skurczów macicy u szczurów i królików przy stężeniach kwasu tafluprostu przekraczających odpowiednio 4 do 40 razy maksymalne stężenie tafluprostu osiągane w osoczu u człowieka. Nie przeprowadzono analogicznych badań oceniających wpływ tafluprostu na skurcze macicy na preparatach ludzkiej macicy ³.

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające toksyczny wpływ tafluprostu na funkcje rozrodcze u szczurów i królików przy podawaniu dożylnym. W badaniach tych nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani wczesny rozwój zarodkowy u szczurów przy narażeniu ogólnoustrojowym znacznie przekraczającym ekspozycję kliniczną:

• Ponad 12000 razy większe narażenie w oparciu o stężenie maksymalne (Cmax) ⁴
• Ponad 2200 razy większe narażenie w oparciu o pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) ⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy

W konwencjonalnych badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego wykazano, że tafluprost powodował:

• Zmniejszenie masy ciała płodów ⁶
• Wzrost częstości utraty zarodków po zagnieżdżeniu ⁷
• Zwiększenie częstości występowania wad układu kostnego u szczurów ⁸
• Zwiększenie częstości wad rozwojowych czaszki, mózgu i kręgosłupa u królików ⁹

W badaniach na królikach stężenie tafluprostu i jego metabolitów w osoczu utrzymywało się poniżej granicy wykrywalności analitycznej ¹⁰.

Rozwój pourodzeniowy

W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego u szczurów, przy dawkach tafluprostu przekraczających ponad 20 razy dawkę kliniczną, zaobserwowano:

• Zwiększoną śmiertelność noworodków ¹¹
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa ¹²
• Opóźnione rozwijanie się małżowiny usznej u potomstwa ¹³

Przenikanie do mleka

W badaniach na szczurach z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tafluprostu wykazano, że około 0,1% dawki podanej miejscowo do oczu przedostaje się do mleka samic ¹⁴. Ze względu na bardzo krótki okres półtrwania aktywnego metabolitu (kwasu tafluprostu) w osoczu (u ludzi niewykrywalny już po 30 minutach), większość radioaktywności w mleku prawdopodobnie pochodziła z metabolitów o nieznacznej lub zerowej aktywności farmakologicznej ¹⁵.

Biodostępność po podaniu doustnym

Biorąc pod uwagę charakterystykę metabolizmu tafluprostu oraz naturalnych prostaglandyn, przewiduje się, że biodostępność tafluprostu po podaniu doustnym jest bardzo niska ¹⁶.