Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach dotyczących interakcji tadalafilu, substancji czynnej produktu Tadulan, wykorzystywano dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg/dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Inhibitor proteazy – ritonawir (200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax².

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w punkcie dotyczącym bezpieczeństwa stosowania³.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni zbadane. Istnieje więc możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania tych nośników⁴.

Induktory cytochromu P450

Induktor CYP3A4 – ryfampicyna – zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może obniżyć skuteczność tadalafilu, jednak stopień tego zmniejszenia nie jest dokładnie znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu⁶.

W sytuacjach zagrażających życiu, kiedy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg/dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne. To działanie utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach dotyczących interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano podobnych efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulosyny. Należy jednak zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać⁹.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej)

Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z amlodipiną i lekami blokującymi receptory angiotensyny II, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nieistotne klinicznie. Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (3,5 uderzeń/minutę). Mimo że to działanie było niewielkie i bez znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać przy doustnym podawaniu terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tego zjawiska nie są jednoznacznie określone¹⁶.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jego podaniu jednocześnie z alkoholem. Spożycie alkoholu w badaniach interakcji było zaplanowane tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i niespożywanie pokarmu przez kolejne 2 godziny)¹⁷.

Tadalafil (20 mg) nie nasila obniżenia średniego ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] u mężczyzny ważącego 80 kg). Jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne¹⁸.

Przy podawaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁹.

Podsumowując, chociaż tadalafil nie wpływa znacząco na metabolizm alkoholu ani alkohol na metabolizm tadalafilu, jednoczesne spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach, może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów ortostatycznych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie. Pacjenci przyjmujący tadalafil powinni być świadomi tego potencjalnego ryzyka.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil w klinicznie znaczący sposób zmniejszał lub zwiększał klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²¹.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi²³.

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem