Właściwości farmakodynamiczne
Tadulan 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Tadulan, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne stosowane w zaburzeniach erekcji, sklasyfikowanej kodem ATC: G04BE08. Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5, znanej jako PDE5.¹

Mechanizm działania

Działanie tadalafilu opiera się na mechanizmie wspomagającym naturalny proces erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu w tkankach prącia. Tadalafil, poprzez zahamowanie aktywności enzymu PDE5, prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Skutkuje to relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co bezpośrednio przyczynia się do wystąpienia erekcji. Istotne jest podkreślenie, że tadalafil pozostaje nieaktywny w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}

Szczególnie istotna jest wysoka selektywność wobec PDE5 w porównaniu z PDE3 (ponad 10 000-krotna). Ta wybiórczość ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego. Tadalafil wykazuje również około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Ponadto, tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania leku

Skuteczność tadalafilu oceniono w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów. Wykazano, że lek istotnie statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od momentu zażycia. Co ważne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu, co odróżnia go od placebo.⁵

Wpływ na układ krążenia

W badaniach u zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał, w porównaniu z placebo, istotnej różnicy w działaniu na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie wyniosło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg, a w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Lek nie wpływał również w sposób istotny na częstość akcji serca, co potwierdza jego korzystny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego.⁶

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były bardzo rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Tadulan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:⁸

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg dziennie
• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg dziennie
• Jedno badanie trwające 9 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg dziennie

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Poza tymi zmianami nie obserwowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).⁹

Badania skuteczności klinicznej

Skuteczność w ogólnej populacji pacjentów

Tadalafil oceniano w dawkach od 2 do 100 mg w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane, ciężkie), różnej etiologii, w różnym wieku (21-86 lat) i zróżnicowanych etnicznie. Większość badanych pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.¹⁰

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z jedynie 35% w grupie placebo. Co istotne, pozytywne efekty leczenia odnotowano u pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu:¹¹

Istotne jest również, że w podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z jedynie 32% w grupie placebo.¹²

Skuteczność w szczególnych populacjach pacjentów

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, a 44 placebo). Tadalafil w sposób istotny statystycznie wpływał na poprawę erekcji w tej specyficznej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana na życzenie pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo tylko 17%.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie miało randomizowany, kontrolowany placebo charakter, prowadzone było metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy.¹⁴

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup:¹⁵

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁶

• -51,0 metrów w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były jednak zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁸