Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono stosując dawkę 10 mg i/lub 20 mg tego leku. Należy zwrócić uwagę, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450 mają znaczący wpływ na metabolizm tadalafilu. Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco zwiększać ekspozycję na tadalafil:²

• Ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 10 mg dwukrotnie oraz Cmax o 15%³
• Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 20 mg czterokrotnie oraz Cmax o 22%⁴
• Ritonawir (inhibitor proteazy) w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 20 mg dwukrotnie, nie wpływając na Cmax⁵

Ostrożność należy zachować przy równoczesnym stosowaniu tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz inhibitorami CYP3A4 takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ można oczekiwać, że zwiększą one stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może to zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych.⁶

Rola białek transportowych (nośników) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania tych nośników, np. p-glikoproteiny.⁷

Induktory cytochromu P450 powodują zmniejszenie stężenia tadalafilu:

• Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg⁸
• Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina oraz karbamazepina, mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu⁹

Zmniejszenie ekspozycji na tadalafil pod wpływem induktorów CYP3A4 może spowodować zmniejszenie skuteczności terapeutycznej tego leku, choć stopień tego zmniejszenia nie został dokładnie określony.¹⁰

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów, dlatego jego stosowanie u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹¹ Badania kliniczne wykazały, że interakcje z azotanami utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli ze względów medycznych, w sytuacjach zagrażających życiu, konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia.¹²

Leki przeciwnadciśnieniowe – tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególne znaczenie mają interakcje z lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne:

• Doksazosyna (4-8 mg/dobę) stosowana łącznie z tadalafilem (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory alfa-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.¹³
• W przypadku alfuzosyny i tamsulosyny nie obserwowano takich działań w badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników, jednak nadal zalecana jest ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki alfa-adrenolityczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.¹⁴

W badaniach klinicznych oceniano wpływ tadalafilu na działanie hipotensyjne różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, w monoterapii lub terapii skojarzonej)¹⁵

Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków.¹⁶ U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne.¹⁷

Riocyguat – jednoczesne stosowanie tadalafilu i riocyguatu jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały nasilone działanie hipotensyjne w przypadku łącznego stosowania inhibitorów PDE5 (w tym tadalafilu) i riocyguatu. Nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁸

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy. W badaniu klinicznym porównującym tadalafil 5 mg z finasterydem 5 mg wobec placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych.¹⁹

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/min) przyspieszenie częstości akcji serca. Pomimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁰

Etynyloestradiol i terbutalina – tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można spodziewać się przy doustnym podaniu terbutaliny, jednak kliniczne następstwa tego zjawiska nie zostały określone.²¹

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) oraz nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²²

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²³

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450 – nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²⁵

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem.²⁶

Badania wykazały, że:

• Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu u mężczyzny o masie ciała 80 kg).²⁷
• U niektórych osób obserwowano jednak zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²⁸
• Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.²⁹
• Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.³⁰

Podsumowując, jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie tadalafilu nie prowadzi do istotnych interakcji farmakokinetycznych, jednak u niektórych pacjentów może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów ortostatycznych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie przy zmianie pozycji ciała.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi produktami leczniczymi