Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Tadulan, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji, oznaczonej kodem ATC: G04BE08. Jest to selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), który wykazuje istotne działanie w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa poprzez selektywne, odwracalne hamowanie fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5. Mechanizm jego działania opiera się na fizjologicznym procesie erekcji. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Tadalafil, hamując aktywność PDE5, zapobiega degradacji cGMP, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do tkanek prącia, co finalnie prowadzi do erekcji. Istotnym jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez odpowiedniej stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Substancja ta wykazuje znacząco wyższe powinowactwo do PDE5 niż do innych izoform fosfodiesteraz występujących w różnych tkankach organizmu. Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}

Szczególnie istotna jest znacznie większa selektywność tadalafilu wobec PDE5 niż PDE3 – enzymu wpływającego na kurczliwość mięśnia sercowego. Tadalafil wykazuje również około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym obecny w siatkówce oka, odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych. Ponadto, tadalafil ma ponad 10 000 razy wyższe powinowactwo do PDE5 niż do enzymów od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Badania kliniczne skuteczności

Czas działania

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych, które miały na celu ocenę czasu działania tadalafilu. Wyniki wykazały, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co więcej, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku płciowego pojawiała się już 16 minut po zażyciu tadalafilu, w porównaniu do placebo.⁵

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

Badania z udziałem zdrowych ochotników potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tadalafilu. W porównaniu z placebo, lek nie wykazywał istotnych klinicznie różnic w działaniu na ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe, zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg), jak i stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg). Tadalafil nie wpływał także istotnie na częstość akcji serca.⁶

Wpływ na wzrok

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 obecnego w siatkówce oka. W badaniach klinicznych doniesienia o zmianach w widzeniu barw były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Tadulan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ codziennego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 10 mg
• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 20 mg
• Jedno 9-miesięczne badanie z dawką 20 mg

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednakże prawdopodobieństwo klinicznego znaczenia tych zmian oceniono jako niskie. Nie zaobserwowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników, a także stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach pacjentów

Ogólna populacja pacjentów z zaburzeniami erekcji

Tadalafil był badany w dawkach od 2 do 100 mg w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja była zróżnicowana pod względem nasilenia dysfunkcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie), etiologii, wieku (21-86 lat) oraz pochodzenia etnicznego. Większość uczestników zgłaszała problemy z erekcją trwające co najmniej rok.⁹

W podstawowych badaniach skuteczności w ogólnej populacji pacjentów, poprawę erekcji odnotowało 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo. Skuteczność tadalafilu została potwierdzona niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń erekcji:

• 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 45% w grupie placebo)
• 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 42% w grupie placebo)
• 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji zgłosiło poprawę (vs 19% w grupie placebo)

Dodatkowo, w podstawowych badaniach skuteczności 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów stosujących tadalafil zakończyło się sukcesem, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹⁰

Pacjenci z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil wykazał istotną klinicznie skuteczność w poprawie funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżeń na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawkowanie elastyczne, zależne od potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹¹

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji. Było to badanie randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych, z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Pacjenci losowo przydzielani byli do grup otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub placebo przez 48 tygodni.¹²

Badanie nie wykazało skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie otrzymującej placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto, nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁴