Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe tadalafilu zostały zbadane w badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zwrócić uwagę, że niektóre badania przeprowadzono tylko z użyciem dawki 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 10 mg dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami parametrów po podaniu samego tadalafilu. Wyższa dawka ketokonazolu (400 mg na dobę) powoduje czterokrotne zwiększenie ekspozycji na tadalafil 20 mg i 22% wzrost Cmax. Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję na tadalafil 20 mg bez wpływu na Cmax².

Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych³.

Białka transportujące

Znaczenie białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało w pełni poznane. Istnieje zatem potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji na skutek hamowania białek transportujących⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, jako induktor CYP3A4, znacząco zmniejsza ekspozycję na tadalafil – AUC tadalafilu ulega redukcji o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można spodziewać się, że takie zmniejszenie ekspozycji może spowodować obniżenie skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień redukcji skuteczności nie został określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą spowodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania kliniczne wykazały, że interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu⁶.

Jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać jedynie pod ścisłym nadzorem lekarskim, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do objawów takich jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych⁸.

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano podobnych działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulosyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki i być stopniowo dostosowywane⁹.

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych przez tadalafil. Badano główne grupy leków, w tym produkty blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendrofluazyd) oraz produkty blokujące receptory angiotensyny II. Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z tymi grupami leków¹⁰.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego zależały od stopnia kontroli ciśnienia. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem spadek był większy, choć u większości z nich nie towarzyszyły mu objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w profilu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjentów należy jednak poinformować o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych stwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat bez korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu 5 mg z finasterydem 5 mg oraz placebo z finasterydem 5 mg w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie odnotowano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten jest niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy uwzględnić go przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można spodziewać się przy doustnym podawaniu terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone¹⁶.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem¹⁷.

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne¹⁸.

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁹.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę²¹.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy²².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²³.