Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych dla tadalafilu przeprowadzono przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy jednak zauważyć, że w przypadku niektórych badań, w których stosowano jedynie dawkę 10 mg, nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywne inhibitory tego izoenzymu mogą znacząco wpływać na parametry farmakokinetyczne tadalafilu:

• Ketokonazol (200 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 10 mg dwukrotnie i Cmax o 15%
• Ketokonazol (400 mg/dobę) – zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil 20 mg czterokrotnie i Cmax o 22%
• Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 – zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil 20 mg bez wpływu na Cmax

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych².

Białka transportujące

Znaczenie białek transportujących, takich jak p-glikoproteina, w dystrybucji tadalafilu nie zostało dokładnie poznane. Istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez hamowanie aktywności tych białek³.

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi:

• Ryfampicyna zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego w monoterapii w dawce 10 mg
• Inne induktory CYP3A4 jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina mogą również powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu

Zmniejszenie ekspozycji na tadalafil może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany⁴.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) wykazuje właściwości nasilania hipotensyjnego działania azotanów, co potwierdzono w badaniach klinicznych. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem medycznym z monitorowaniem czynności układu krążenia⁵.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne:

• Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg/dobę) i tadalafilu (5 mg/dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne
• Działanie to utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy, w tym omdlenia
• Z tego powodu nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów
• W przypadku alfuzosyny i tamsulozyny nie obserwowano takich działań w badaniach z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników
• Stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki z tej grupy należy zachować ostrożność, szczególnie u osób w podeszłym wieku
• Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją zwiększać

⁶.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe: W badaniach klinicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania różnych grup leków hipotensyjnych przez tadalafil. Badano m.in.:

• Leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• Inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• Leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• Tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• Leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki stosowane w monoterapii i w leczeniu skojarzonym)

Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, w których stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków. W przypadku osób przyjmujących wiele leków przeciwnadciśnieniowych, u których ciśnienie krwi nie było dobrze kontrolowane, obserwowano większe obniżenie ciśnienia po dodaniu tadalafilu niż u osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, u których obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób⁷.

U pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj jest niewielkie i nie ma znaczenia klinicznego (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne). Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych i tadalafilu⁸.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym tadalafilu) i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy braku korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Z tego powodu jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane⁹.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym stosowanie tadalafilu 5 mg z finasterydem 5 mg oraz placebo z finasterydem 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹⁰.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że działanie to jest niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, należy je uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków¹¹.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można się spodziewać w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone¹².

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi, które osiąga średnio maksymalną wartość 0,08%. Nie obserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jego jednoczesnym podaniu z alkoholem. W badaniach spożycie alkoholu planowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny)¹³.

Tadalafil (20 mg) nie nasila średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o wadze 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy niższych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu¹⁴.

Tadalafil w dawce 10 mg nie nasila wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁵.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil w sposób klinicznie istotny modyfikował klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁶.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substratów CYP2C9). Tadalafil nie wpływa również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę¹⁷.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy¹⁸.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi¹⁹.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi substancjami