Mechanizm działania tadalafilu

Tadalafil jest klasyfikowany jako lek urologiczny stosowany w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jego główny mechanizm działania opiera się na selektywnym, odwracalnym hamowaniu specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej, gdy dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Ten proces biochemiczny skutkuje relaksacją mięśni gładkich i zwiększonym napływem krwi do tkanek członka, co w konsekwencji umożliwia wystąpienie erekcji. Istotnym aspektem działania tadalafilu jest fakt, że lek nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.¹

Selektywność farmakodynamiczna

Badania in vitro wykazały niezwykle wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5, co stanowi o jego skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Fosfodiesteraza typu 5 występuje przede wszystkim w mięśniach gładkich ciał jamistych, a także w naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Porównując siłę działania tadalafilu na różne typy fosfodiesteraz, wykazano następujące relacje:²

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>3}
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta wybiórczość ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka, odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁵
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy z grupy PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>6}

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Czas działania i początek efektu terapeutycznego

Przeprowadzono rozległe badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, które miały na celu ocenę czasu działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wyniki tych badań potwierdziły, że tadalafil istotnie statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu zażycia leku. Jest to znacząco dłuższy okres działania w porównaniu z innymi lekami z tej grupy terapeutycznej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.⁷

Wpływ na układ krążenia

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnych klinicznie różnic w porównaniu z placebo pod względem wpływu na ciśnienie tętnicze. W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio tylko 1,6/0,8 mm Hg, zaś w pozycji stojącej 0,2/4,6 mm Hg. Co ważne, tadalafil nie wpływał w sposób istotny na częstość akcji serca. Ten korzystny profil hemodynamiczny wyróżnia tadalafil spośród innych leków stosowanych w zaburzeniach erekcji.⁸

Wpływ na percepcję wzrokową

Specjalistyczne badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu wystandaryzowanego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają opisane wcześniej niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 (występującego w siatkówce) w porównaniu z jego powinowactwem do PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych zgłoszenia dotyczące zmian w widzeniu barw występowały rzadko (z częstością <0,1%), co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa tadalafilu w odniesieniu do funkcji wzrokowych.<sup data-drug="Tadalafil Polpharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (9

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy dedykowane badania u mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu długotrwałego stosowania tadalafilu na spermatogenezę:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg¹⁰
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg – jedno trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy¹¹

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano, że te zmiany mają niewielkie prawdopodobieństwo znaczenia klinicznego. Co istotne, poza tymi zmianami nie stwierdzono wpływu na inne kluczowe parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników. Nie wykazano również wpływu na stężenie hormonu folikulotropowego (FSH), który odgrywa istotną rolę w regulacji spermatogenezy.¹²

Skuteczność różnych dawek tadalafilu

Tadalafil w dawkach dobowych

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został przebadany w trzech kluczowych badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów o zróżnicowanym profilu demograficznym (wiek od 21 do 82 lat), etnicznym oraz z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodne, umiarkowane, ciężkie) i różnej etiologii. Wyniki tych badań wykazały, że:¹³

• W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio:
  • 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
  • 50% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 31% i 37% w przypadku placebo¹⁴
• W badaniu u pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:
  • 41% dla tadalafilu 5 mg
  • 46% dla tadalafilu 2,5 mg
  • 28% w przypadku placebo¹⁵

Warto podkreślić, że większość pacjentów uczestniczących w tych trzech badaniach wcześniej stosowała inhibitory PDE5 doraźnie (przed planowaną aktywnością seksualną) z prawidłową odpowiedzią kliniczną. Natomiast w dodatkowym badaniu obejmującym 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla pacjentów stosujących tadalafil i 52% dla pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu również u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni tą grupą leków.¹⁶

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo). Wyniki tego badania wykazały, że tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę funkcji erekcyjnej także w tej szczególnej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, natomiast w grupie placebo jedynie 17%. Dane te potwierdzają skuteczność tadalafilu u pacjentów z neurologicznym podłożem zaburzeń erekcji.¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie u pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), którego celem była ocena skuteczności tadalafilu w tej grupie pacjentów. Badanie miało konstrukcję randomizowaną, kontrolowaną placebo, prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy. Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:¹⁸

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Głównym punktem końcowym była ocena zmiany zdolności motorycznej mierzonej za pomocą testu 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki badania nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej. Średnia zmiana wyniku 6MWD obliczona po 48 tygodniach wynosiła:¹⁹

• -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Ponadto, nie znaleziono dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w badaniu były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁰

Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji, co oznacza, że tadalafil nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia w tym wskazaniu.²¹