Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jego działanie opiera się na selektywnym, odwracalnym hamowaniu specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Substancja ta wykazuje szereg istotnych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jej skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na kaskadzie procesów biochemicznych zachodzących w ciałach jamistych prącia podczas stymulacji seksualnej. Gdy dochodzi do pobudzenia seksualnego, w organizmie następuje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. W takich okolicznościach tadalafil, poprzez hamowanie aktywności enzymu PDE5, prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Podwyższony poziom cGMP powoduje rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co skutkuje wystąpieniem erekcji. Istotnym elementem tego mechanizmu jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji bez uprzedniej stymulacji seksualnej, co stanowi o fizjologicznym charakterze jego działania.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu względem fosfodiesterazy typu 5. Jest to kluczowa cecha farmakokinetyczna, determinująca zarówno skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa leku. Tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na fosfodiesterazy typu 1, 2 i 4, które występują w ważnych narządach jak serce, mózg, naczynia krwionośne, wątroba i innych. Podobnie wysoka selektywność (>10 000 razy) dotyczy PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. […] Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>3}

Szczególnie istotna jest wysoka selektywność względem PDE3 (>10 000 razy), enzymu odpowiedzialnego za kurczliwość mięśnia sercowego. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego leku. Względem PDE6, enzymu znajdującego się w siatkówce oka i odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych, tadalafil wykazuje około 700-krotnie silniejsze powinowactwo do PDE5, co tłumaczy rzadkość występowania zaburzeń widzenia przy stosowaniu tego leku.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych.”>4}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania kliniczne na zdrowych ochotnikach wykazały, że tadalafil nie wpływa istotnie na parametry hemodynamiczne organizmu. W porównaniu z placebo, nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy w działaniu na ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie wyniosło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg), jak i stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie wyniosło odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg). Nie zaobserwowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach oceniających potencjalny wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń w rozróżnianiu kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich przeprowadzonych badaniach klinicznych, doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie i występowały z częstością mniejszą niż 0,1%.<sup data-drug="Tadalafil Maxigra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (6

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn. Badania te obejmowały stosowanie tadalafilu w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie 6-miesięczne i jedno 9-miesięczne). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane z podawaniem tadalafilu. Jednakże, jak wskazują wyniki, zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Poza tymi parametrami nie zaobserwowano wpływu na inne wskaźniki jakości nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania czasu działania

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że tadalafil w sposób istotny statystycznie poprawia zdolność do uzyskania erekcji oraz przeprowadzenia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od momentu zażycia. Co istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.⁸

Skuteczność kliniczna w różnych populacjach

Skuteczność kliniczna tadalafilu została gruntownie oceniona w 16 różnych badaniach, w których wzięło udział 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji. Badana populacja była zróżnicowana pod względem nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie), etiologii, wieku (21-85 lat) oraz pochodzenia etnicznego. U większości uczestników zaburzenia erekcji trwały co najmniej rok.⁹

W podstawowych badaniach oceniających skuteczność tadalafilu w ogólnej populacji pacjentów, poprawę erekcji zgłosiło 81% osób przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo. Wyniki pokazują również, że skuteczność leku utrzymuje się niezależnie od stopnia nasilenia zaburzeń erekcji:¹⁰

W podstawowych badaniach skuteczności tadalafilu oceniano również powodzenie stosunków płciowych. W grupie pacjentów stosujących tadalafil aż 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z zaledwie 32% w grupie placebo.¹¹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo). Wyniki jednoznacznie wykazały, że tadalafil istotnie poprawiał zdolność do erekcji również w tej grupie pacjentów. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta podczas stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka zmieniana zgodnie z preferencjami pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo wartość ta osiągnęła jedynie 17%.¹²

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie to miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w trzech grupach równoległych. Wzięło w nim udział 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy.¹³

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie, grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie lub grupy otrzymującej placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD) jako miernik spowolnienia utraty zdolności motorycznej.¹⁴

Wyniki nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:¹⁵

• -51,0 metrów (m) w grupie pacjentów otrzymujących placebo
• -64,7 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 m w grupie pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Dodatkowo, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁶

Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁷