Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie w dawkach 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w przypadku niektórych badań stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, co nie wyklucza możliwości występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywne inhibitory tego izoenzymu znacząco wpływają na farmakokinetykę tadalafilu. Ketokonazol w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Przy wyższej dawce ketokonazolu (400 mg/dobę), ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrasta czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, podwaja ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax.²

Inne inhibitory CYP3A4, takie jak sakwinawir, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol oraz sok grejpfrutowy, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych.³

Białka nośnikowe

Rola białek nośnikowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje zatem potencjalne ryzyko interakcji lekowych wynikających z hamowania tych białek transportowych.⁴

Induktory cytochromu P450

Induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę tadalafilu. Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z podaniem samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do redukcji skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień zmniejszenia efektywności nie jest poznany.⁵

Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.⁶

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tadalafilu z organicznymi azotanami w jakiejkolwiek postaci jest bezwzględnie przeciwwskazane.⁷

Badania kliniczne, w których 150 osób otrzymywało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz podpodstawki glicerolu triazotanu 0,4 mg w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Dlatego w sytuacjach zagrażających życiu, gdy podanie azotanów jest konieczne ze względów medycznych, można to zrobić dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takiej sytuacji azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem hemodynamicznym.⁸

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten może utrzymywać się przez co najmniej 12 godzin i powodować objawy takie jak omdlenia. Z tego względu nie zaleca się równoczesnego stosowania tych leków.⁹

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki i stopniowo dostosowywane.¹⁰

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono, że riocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹¹

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg wobec placebo z finasterydem w dawce 5 mg w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Jednak, ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹²

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym efektem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/min.) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy go uwzględnić przy równoczesnym stosowaniu tych leków.¹³

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podawanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać przy doustnym podaniu terbutaliny, jednak kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie zostały określone.¹⁴

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, aby tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁵

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie wykazał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Ponadto tadalafil nie wpływa na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.¹⁶

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (w dawkach 10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.¹⁷

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.¹⁸

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.¹⁹

Badania kliniczne zostały zaprojektowane tak, aby zapewnić maksymalne wchłanianie alkoholu (spożycie na czczo i brak przyjmowania pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego spowodowanego przez alkohol (0,7 g/kg masy ciała, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednak u niektórych osób odnotowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne.²⁰

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²¹

Tabela interakcji lekowych tadalafilu