Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla tadalafilu przeprowadzono głównie stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku niektórych badań wykorzystano jedynie dawkę 10 mg, co oznacza, że nie można wykluczyć istnienia klinicznie istotnych interakcji przy zastosowaniu większych dawek tego leku¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Badania wykazały, że selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) oraz o 15% maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax). Zastosowanie ketokonazolu w wyższej dawce (400 mg na dobę) powodowało czterokrotne zwiększenie ekspozycji na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Ritonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając jednocześnie na wartość Cmax. Należy pamiętać, że inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 takie jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy powinny być stosowane z ostrożnością w skojarzeniu z tadalafilem, gdyż prawdopodobnie zwiększają jego stężenie w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych³.

Białka transportowe

Rola białek transportowych (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została dotychczas dokładnie poznana. Istnieje zatem potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez mechanizm hamowania białek transportowych⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor izoenzymu CYP3A4, powoduje zmniejszenie AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego samodzielnie w dawce 10 mg. Można przypuszczać, że takie zmniejszenie ekspozycji wpłynie na obniżenie skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień redukcji skuteczności nie został określony. Inne induktory CYP3A4, w tym fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, również mogą zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) wzmacnia hipotensyjne działanie azotanów. Z tego względu stosowanie produktu Tadalafil Bluescience jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Badania, w których 150 uczestników przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych momentach badania, potwierdziły utrzymywanie się interakcji przez ponad 24 godziny. Interakcja nie była wykrywalna po upływie 48 godzin od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu⁶.

Jeżeli ze względów medycznych, w sytuacjach zagrażających życiu, konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie minimum 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg-20 mg). W takich przypadkach azotany powinny być podawane pod ścisłym nadzorem medycznym, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia⁷.

Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 mg i 8 mg na dobę) oraz tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się przez co najmniej 12 godzin i może być związany z objawami takimi jak omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano podobnych efektów po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od najmniejszej dawki i stopniowe jej dostosowywanie⁹.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego połączenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹⁰.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg wobec placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Jednak ze względu na brak dedykowanego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu z tą grupą leków¹¹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej. Zaobserwowano jedynie niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Mimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹².

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można spodziewać się przy doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne konsekwencje tego zjawiska nie zostały jeszcze określone¹³.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie oczekuje się, aby tadalafil mógł w klinicznie istotny sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19¹⁴.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil w dawkach 10 mg i 20 mg nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) zarówno S-warfaryny, jak i R-warfaryny (substratów CYP2C9). Tadalafil nie wpływa również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę¹⁵.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie powoduje zwiększenia wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy¹⁶.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi¹⁷.

Interakcje z alkoholem

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawkach 10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi wynosiło 0,08%). Nie zaobserwowano również zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin od jednoczesnego podania z alkoholem¹⁸.

Sposób podania alkoholu był zaplanowany w taki sposób, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie alkoholu na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil w dawce 20 mg nie powodował nasilenia średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Niemniej jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz niedociśnienie ortostatyczne¹⁹.

W przypadku jednoczesnego podania tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, natomiast zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze²⁰.

Tabela interakcji Tadalafilu Bluescience z innymi lekami