Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil Actavis należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki urologiczne, leki stosowane w zaburzeniach erekcji, kod ATC: G04BE08. Jest to substancja aktywna z klasy inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, która wykazuje istotne działanie kliniczne w terapii zaburzeń erekcji.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Mechanizm działania opiera się na procesie fizjologicznym zachodzącym podczas stymulacji seksualnej, która powoduje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. Zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co finalnie doprowadza do erekcji. Istotną cechą tadalafilu jest to, że nie wywołuje on erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania farmakodynamicznego

Badania in vitro udowodniły wysoką selektywność tadalafilu w stosunku do enzymu PDE5, który występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyń, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Selektywność ta przejawia się w znacząco silniejszym działaniu na PDE5 niż na inne typy fosfodiesteraz:³

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy obecne w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Tadalafil wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3, enzym kluczowy dla kurczliwości mięśnia sercowego, co jest istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Selektywność wobec PDE6 (enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych) jest około 700-krotna na korzyść PDE5⁶
• W stosunku do enzymów PDE7-PDE10, tadalafil wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa

Czas działania tadalafilu

W badaniach klinicznych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów, tadalafil wykazał istotną statystycznie poprawę funkcji erekcyjnej i zdolności do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia leku. Co szczególnie istotne, działanie tadalafilu rozpoczyna się już po 16 minutach od przyjęcia, co manifestuje się zdolnością do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego.⁸

Wpływ na układ krążenia

Badania wykonane u zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil w porównaniu z placebo nie powoduje istotnych klinicznie zmian w parametrach hemodynamicznych:⁹

• W pozycji leżącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło jedynie 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej – średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiło 0,2/4,6 mm Hg
• Nie stwierdzono istotnego wpływu na częstość akcji serca

Wpływ na narząd wzroku

W kompleksowych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcje wzrokowe, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy wykorzystaniu specjalistycznego 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Przypadki zmian widzenia barw podczas stosowania tadalafilu były bardzo rzadkie i stanowiły mniej niż 0,1% wszystkich raportowanych działań niepożądanych.<sup data-drug="Tadalafil Actavis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (10

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na parametry nasienia u mężczyzn:¹¹

• Jedno badanie z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu przez 6 miesięcy
• Dwa badania z zastosowaniem dawki 20 mg (jedno trwające 6 miesięcy, drugie 9 miesięcy)

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednakże zmiany te uznano za mało prawdopodobne, by miały znaczenie kliniczne. Nie zaobserwowano wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹²

Skuteczność dawki dobowej

Skuteczność tadalafilu w dawkach dobowych 2,5 mg, 5 mg i 10 mg została oceniona w trzech badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w szerokim przedziale wiekowym (21-85 lat) i zróżnicowanych etnicznie.¹³

W dwóch kluczowych badaniach klinicznych oceniających skuteczność terapeutyczną w populacjach ogólnych, udane próby współżycia zgłosiło:¹⁴

• 57% i 67% pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 5 mg
• 50% pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 2,5 mg
• 31% i 37% pacjentów w grupie placebo

U większości uczestników tych trzech badań występowała prawidłowa odpowiedź terapeutyczna podczas wcześniejszego stosowania inhibitorów PDE5. W kolejnym badaniu klinicznym obejmującym 217 pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali inhibitorów PDE5, zastosowano tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub placebo. Średni odsetek udanych stosunków seksualnych wyniósł 68% w grupie otrzymującej tadalafil w porównaniu do 52% w grupie placebo.¹⁵

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil w sposób istotny wpływał na poprawę funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia seksualnego u pacjentów otrzymujących tadalafil w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo jedynie 17%.¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), które nie wykazało skuteczności terapeutycznej tadalafilu w tej populacji. Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych i obejmowało 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.¹⁷

W 48-tygodniowym okresie podwójnie ślepej próby pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup:¹⁸

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. dziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej tym parametrem. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48. tygodniu wynosiła:¹⁹

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307)
• -59,1 metrów w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538)

Również w analizach wtórnych nie wykazano skuteczności tadalafilu w tej populacji pacjentów. Profil bezpieczeństwa był zgodny z obserwowanym u dorosłych oraz z przewidywanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²⁰

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²¹