Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tadalafil Actavis 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne przeprowadzone dla tadalafilu, substancji czynnej leku Tadalafil Actavis, obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa farmakologicznego. Kompleksowa ocena przedkliniczna dostarczyła istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. ¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla organizmu ludzkiego. W toku badań przedklinicznych oceniono wpływ substancji na kluczowe układy organizmu, w tym układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i nerwowy, nie identyfikując istotnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. ²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym umożliwiły ocenę potencjalnych efektów długotrwałej ekspozycji na tadalafil. W badaniach tych analizowano wpływ substancji na parametry biochemiczne, hematologiczne, moczu oraz dokonywano oceny histopatologicznej narządów wewnętrznych. Wyniki tych badań nie wykazały istotnych klinicznie zagrożeń dla potencjalnych pacjentów. ³

Szczególnej uwagi wymaga badanie przeprowadzone na psach, którym podawano tadalafil codziennie przez okres od 6 do 12 miesięcy w dawkach 25 mg/kg/dobę. W tych przypadkach ekspozycja na lek była co najmniej trzykrotnie większa (w zakresie od 3,7 do 18,6) niż obserwowana u ludzi po przyjęciu jednorazowej dawki 20 mg. W wyniku tego badania zaobserwowano zanik nabłonka kanalików nasiennych, co u niektórych psów spowodowało zmniejszenie spermatogenezy. ⁴

Badania genotoksyczności

Przedkliniczne badania genotoksyczności tadalafilu obejmowały standardowy zestaw testów in vitro i in vivo, wykorzystywanych do oceny potencjalnego mutagennego i klastogennego działania substancji. Testy te mają na celu wykrycie potencjalnych zagrożeń związanych z uszkodzeniem materiału genetycznego, które mogłyby prowadzić do mutacji lub aberracji chromosomowych. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału genotoksycznego tadalafilu. ⁵

Badania potencjalnego działania rakotwórczego

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze tadalafilu. Badania te polegały na długotrwałym podawaniu substancji zwierzętom laboratoryjnym w celu oceny, czy ekspozycja na tadalafil może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału karcynogennego związanego ze stosowaniem tadalafilu. ⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu tadalafilu na reprodukcję i rozwój dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w aspekcie potencjalnych zagrożeń dla płodności oraz rozwoju płodu. Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:

• Działanie teratogenne – nie wykazano działania teratogennego tadalafilu u szczurów i myszy otrzymujących dawki do 1000 mg/kg/dobę. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów zwierząt laboratoryjnych. ⁷
• Toksyczność embrionalna i płodowa – badania nie wykazały działania embriotoksycznego ani fetotoksycznego tadalafilu u szczurów i myszy przy dawkach do 1000 mg/kg/dobę. Substancja nie powodowała więc toksycznego wpływu na zarodki ani płody badanych zwierząt. ⁸
• Rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy – w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów ustalono, że dawka 30 mg/kg/dobę była dawką, która nie powodowała zauważalnych efektów. ⁹
• Ekspozycja u ciężarnych samic – u ciężarnych samic szczura, wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) wyliczona dla niezwiązanego leku była około 18 razy większa niż wartość AUC u ludzi po dawce 20 mg. Ten parametr farmakokinetyczny wskazuje na znacznie wyższą ekspozycję na lek u badanych zwierząt w porównaniu do ekspozycji terapeutycznej u ludzi. ¹⁰
• Wpływ na płodność – nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców i samic szczurów, którym podawano tadalafil. Badanie to wskazuje, że tadalafil nie wpływa negatywnie na zdolności reprodukcyjne badanych zwierząt. ¹¹

Wpływ na spermatogenezę

Istotne obserwacje dotyczące potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę pochodzą z badań przeprowadzonych na psach. U psów otrzymujących tadalafil codziennie przez 6 do 12 miesięcy w dawkach 25 mg/kg/dobę, co powodowało co najmniej trzykrotnie większą ekspozycję (w zakresie od 3,7 do 18,6) niż obserwowana u ludzi po przyjęciu jednorazowej dawki 20 mg, zaobserwowano zanik nabłonka kanalików nasiennych. Efekt ten, występujący również po stosowaniu większych dawek, u niektórych psów spowodował zmniejszenie spermatogenezy. ¹²

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu, uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku. Istnieje jednak potrzeba monitorowania potencjalnego wpływu na spermatogenezę, biorąc pod uwagę wyniki uzyskane w długoterminowych badaniach na psach. ¹³