Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Symgliptin 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Symgliptin

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Symgliptin. Dane te obejmują ocenę toksyczności narządowej, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję, uzyskane w modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale wyłącznie przy znacznie podwyższonym narażeniu ustrojowym – przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w funkcjonowaniu tych narządów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów odnotowano nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie obserwowane w warunkach klinicznych. Jednak w 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Objawy neurotoksyczności w badaniach na psach

W badaniach na psach podczas ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Objawy te obejmowały:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Zwiększone ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie obserwowano żadnych nieprawidłowości w zakresie powyższych parametrów, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa substancji.⁵

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie wykazywała działania karcynogennego u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.⁶

Istotne jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły następujących danych:

• Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów podczas podawania sytagliptyny zarówno przed kryciem, jak i w trakcie krycia.⁸
• W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wykazała żadnych działań niepożądanych.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.¹⁰

U królików toksyczny wpływ na organizm matki obserwowano przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co oznacza, że stężenie substancji czynnej w mleku jest czterokrotnie wyższe niż w osoczu. Informacja ta może mieć znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku Symgliptin u kobiet karmiących piersią.¹²

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy ekspozycjach znacznie przewyższających maksymalny poziom narażenia u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego. Istotne jest, że przy ekspozycjach zbliżonych do terapeutycznych nie odnotowano istotnych działań niepożądanych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku Symgliptin w stosunku do obserwowanej skuteczności terapeutycznej.¹³