Farmakokinetyka sytagliptyny – charakterystyka ogólna

Sytagliptyna zawarta w produkcie leczniczym Symgliptin (dostępnym w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu. Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny są podobne zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co zapewnia przewidywalność działania leku w populacji docelowej.¹

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie leku w osoczu osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosi 8,52 µM•godz., a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co świadczy o dobrym wchłanianiu leku.²

Na uwagę zasługuje fakt, że przyjmowanie posiłku bogatego w tłuszcze równocześnie z sytagliptyną nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza, że produkt Symgliptin można stosować niezależnie od posiłków.³

W zakresie zależności parametrów farmakokinetycznych od dawki zaobserwowano, że pole pod krzywą (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku stężenia maksymalnego (Cmax) i stężenia po 24 godzinach (C24h) nie stwierdzono pełnej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki, a wzrost C24h był mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja sytagliptyny w organizmie

Po podaniu dożylnym sytagliptyny w dawce 100 mg, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach organizmu. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie – jedynie 38% sytagliptyny wiąże się w sposób odwracalny z białkami, co oznacza, że znaczna część leku występuje we krwi w formie wolnej, farmakologicznie aktywnej.⁵

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, który ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku z organizmu. Większość dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, które występowały jedynie w stężeniach śladowych i prawdopodobnie nie mają znaczenia dla działania hamującego aktywność dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w osoczu.⁷

Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁸

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów cytochromu P450, takich jak: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z układem enzymatycznym cytochromu P450.⁹

Eliminacja sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie sytagliptyny ([14C]sytagliptyny) około 100% podanej dawki było eliminowane w ciągu jednego tygodnia, przy czym 87% dawki wydalano z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy podawaniu wielokrotnym lek praktycznie nie ulega akumulacji w organizmie. Klirens nerkowy sytagliptyny jest stosunkowo wysoki i wynosi około 350 ml/min.¹¹

Eliminacja nerkowa sytagliptyny odbywa się głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Lek jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, jednak znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny P, która może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednakże badania z zastosowaniem cyklosporyny (inhibitora glikoproteiny P) wykazały, że nie wpływa ona na klirens nerkowy sytagliptyny.¹³

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach terapeutycznych, lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM).¹⁴

W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co może świadczyć o tym, że lek jest słabym inhibitorem glikoproteiny P.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono specjalne badanie w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁶

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) obserwowano około 1,2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – około 1,6-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Zwiększenie to nie jest jednak uznawane za klinicznie istotne, dlatego u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥ 45 do 17

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR≥30 do <45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 18

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – w ciągu 3-4 godzin zabiegu usuwane jest około 13,5% dawki leku.¹⁹

U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia podobnego do tego, jakie występuje u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR20

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²¹

Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów według skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>22}

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku.²³

Należy jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, ale różnica ta nie jest uznawana za wymagającą modyfikacji dawkowania.²⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Po podaniu dawek 50 mg, 100 mg lub 200 mg stwierdzono, że w przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u pacjentów pediatrycznych o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁵

Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁶

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Symgliptin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 27

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te czynniki.²⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych