Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitinib G.L. Pharma 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib G.L. Pharma

Dane przedkliniczne dotyczące sunitynibu obejmują szerokie spektrum badań toksykologicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Szczegółowa analiza tych danych dostarcza kompleksowych informacji niezbędnych do oceny bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano liczne narządy docelowe dla sunitynibu. Główne zmiany patologiczne obserwowano w następujących układach i narządach:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą oraz następującym włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony oraz węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy żeński – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

Dodatkowo zaobserwowano inne istotne zmiany, obejmujące:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Inne – krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej, przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotne jest, że większość z tych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia. Ponadto, jak wykazano w badaniach, zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są najprawdopodobniej związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu.⁴

Potencjał genotoksyczny

Genotoksyczność sunitynibu została kompleksowo oceniona zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazuje właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach, nawet przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Lek nie indukuje strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Zaobserwowano jednak poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazuje działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy odnotować, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu został zbadany w kilku modelach badawczych z użyciem różnych gatunków zwierząt i schematów dawkowania:⁷

Badania u myszy transgenicznych rasH2:

• W miesięcznym badaniu przy ciągłym podawaniu doustnym (dawki 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę) obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę)⁸
• W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości z codziennym podaniem doustnym (dawki 0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc./dobę) przy stosowaniu dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka⁹

Badanie u szczurów:

• W 2-letnim badaniu rakotwórczości (dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę) przy podawaniu sunitynibu w 28-dniowych cyklach z 7-dniową przerwą zaobserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)”>10}
  • zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
  • raka gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (odpowiednio ≥ 0,9, 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹¹
  • rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹²

Należy podkreślić, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹³

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano pośredni wpływ na płodność:¹⁴

• U samic – atrezja pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej¹⁵
• U samców – zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹⁶

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Badania u szczurów wykazały śmiertelność zarodków i płodów manifestującą się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików obserwowano podobne efekty:¹⁸

• Redukcja masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowita utrata miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wady rozwojowe

Stosowanie sunitynibu w okresie organogenezy prowadziło do różnych wad rozwojowych u badanych gatunków:¹⁹

• U szczurów – przy dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych (przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)²⁰
• U królików – obserwowano zwiększoną częstość występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi, oraz rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi²¹

Rozwój prenatalny i postnatalny

W badaniach oceniających prenatalny i postnatalny rozwój potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:²²

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę²³
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)²⁴

Istotne zależności między dawką a bezpieczeństwem przedklinicznym

Przedstawione powyżej dane przedkliniczne wskazują na występowanie licznych efektów toksycznych sunitynibu zależnych od dawki, czasu ekspozycji oraz gatunku badanych zwierząt. Większość obserwowanych efektów występowała przy ekspozycji wielokrotnie przekraczającej poziomy narażenia u ludzi stosujących zalecane dawki kliniczne. Szczególnie istotne są dane wskazujące na odwracalność części obserwowanych zmian po przerwaniu leczenia oraz potencjalne zagrożenia związane z układem rozrodczym i rozwojem płodu, które mogą być istotne przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku rozrodczym.²⁵