Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo zbadane zarówno u zdrowych ochotników (135 osób), jak i pacjentów z guzami litymi (266 osób). Istotnym odkryciem było zachowanie podobnych parametrów farmakokinetycznych w obu grupach badanych, co świadczy o przewidywalności działania leku w różnych populacjach pacjentów.¹

Parametry dawkowania i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową zależność między dawką a podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) i stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Sunitynib charakteryzuje się tendencją do kumulacji w organizmie podczas wielokrotnego podawania, przy czym stężenie substancji czynnej zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast jej podstawowego czynnego metabolitu nawet 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego głównego metabolitu jest osiągany w okresie 10-14 dni. W tym czasie łączne stężenie osoczowe obu związków wynosi 62,9-101 ng/ml, co odpowiada stężeniu terapeutycznemu niezbędnemu do zahamowania fosforylacji receptorów in vitro, skutkującej zatrzymaniem lub zmniejszeniem wzrostu guzów in vivo, co potwierdziły badania przedkliniczne. Warto zaznaczyć, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część całkowitej ekspozycji na lek – od 23% do 37%.³

Istotną obserwacją jest brak znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby, jak również podczas powtarzanych cykli leczenia według różnych schematów dawkowania.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane zwykle po 6-12 godzinach (tmax). Co istotne z praktycznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Sunitynib wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit wiążą się z ludzkimi białkami osocza w znacznym stopniu – odpowiednio w 95% i 90%, przy czym stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu wynosi aż 2230 l, co wskazuje na bardzo dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro określające wartości stałej Ki dla różnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) sugerują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Głównym szlakiem metabolicznym sunitynibu jest proces katalizowany przez izoenzym CYP3A4, który przekształca sunitynib w jego główny czynny metabolit – dezetylosunitynib. Metabolit ten podlega dalszym przemianom przy udziale tego samego izoenzymu. Z uwagi na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, gdyż może to prowadzić do niepożądanych zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany z organizmu przede wszystkim z kałem (61%), podczas gdy przez nerki usuwane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity identyfikowane są w moczu i kale, natomiast zazwyczaj nie występują w wykrywalnych stężeniach w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) mieści się w przedziale 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), które należy do grupy transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalną interakcję między sunitynibem a gefitynibem (inhibitorem BCRP). Analiza wykazała, że równoczesne podawanie tych leków nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani na łączną ekspozycję na sunitynib i jego metabolit.¹¹

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym fazy I/II, które miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg na dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7; w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy) były oceniane jako drugorzędowy punkt końcowy. Mimo że zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie wykazywały klinicznie istotnych interakcji, należy zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników z uwagi na małą liczebność badanych grup i znaczącą zmienność osobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Metabolizm sunitynibu i jego głównego metabolitu odbywa się przede wszystkim w wątrobie. Badania wykazały, że ekspozycja ogólnoustrojowa na sunitynib po podaniu pojedynczej dawki była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Nie przeprowadzono jednak badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh).¹³

Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych wykluczano pacjentów z aktywnością enzymów wątrobowych (AlAT lub AspAT) przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy lub o ponad 5-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie wartości (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr >80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib G.L. Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>15

Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie podlegają eliminacji przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i o 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analizy danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują, że u kobiet pozorny klirens (CL/F) sunitynibu może być mniejszy o około 30% w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta nie wymaga jednak modyfikacji dawki początkowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy populacyjnej farmakokinetyki na podstawie danych zbiorczych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz dzieci i młodzieży z guzami litymi. Wykorzystano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (stepwise covariate modelling analyses) dla oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na kluczowe parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego metabolitu.¹⁹

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek pacjenta istotnie wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy był obserwowany pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – mniejsza powierzchnia ciała wiązała się z mniejszym pozornym klirensem.²⁰

Przeprowadzono zintegrowaną populacyjną analizę farmakokinetyczną na podstawie danych zbiorczych z 3 badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie z udziałem dzieci i młodzieży z GIST). Analiza wykazała, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną zmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Na podstawie powyższej analizy przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (dla zakresu BSA: 1,10-1,87 m²) dzieciom i młodzieży powinno skutkować ekspozycją na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z GIST leczonych standardową dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy), przy czym spodziewane AUC wynosi około 1233 ng*h/ml.²²

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży początkowa dawka sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). W przypadku pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę stopniowo zwiększano – najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., przy czym nie przekraczano całkowitej dawki 50 mg na dobę. Modyfikacje dawkowania były oparte na indywidualnej ocenie bezpieczeństwa i tolerancji leku u poszczególnych pacjentów.²³

Zgodnie z danymi z literatury, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano dawki początkowe w szerokim zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., które następnie zwiększano nawet do 40,4 mg/m² pc., zawsze przestrzegając zasady nieprzekraczania całkowitej dawki 50 mg na dobę.²⁴