Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib G.L. Pharma

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Leczenie sunitynibem wymaga ścisłego monitorowania pacjenta ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas stosowania produktu leczniczego Sunitinib G.L. Pharma.¹

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Podczas leczenia sunitynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu, co potencjalnie obniża jego skuteczność terapeutyczną. Podobnie należy unikać równoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu, zwiększając ryzyko działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Pacjentów należy poinformować o możliwych reakcjach skórnych podczas leczenia sunitynibem. Do najczęstszych objawów dermatologicznych należą: odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Objawy te są zazwyczaj odwracalne i nie wymagają przerwania leczenia.³

Raportowano również przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Niektóre z tych ciężkich reakcji skórnych mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzona zostanie diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano występowanie zdarzeń krwotocznych, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z:

• Przewodu pokarmowego
• Układu oddechowego
• Dróg moczowych
• Mózgu

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęściej obserwowanym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, który występował u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Chociaż niektóre z tych krwotoków były ciężkie, rzadko prowadziły do zgonu.⁵

Zgłaszano również przypadki krwotoku z guza, czasami związanego z martwicą nowotworu. Te epizody mogą wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie, zagrażające życiu krwioplucie lub krwotok płucny. Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu.⁶

Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym morfologię krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (PT i/lub INR) oraz badanie przedmiotowe.⁷

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego podczas leczenia sunitynibem są:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej
• Zapalenie przełyku

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁸

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu.⁹

Nadciśnienie tętnicze

Podczas leczenia sunitynibem raportowano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym także ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać w kierunku nadciśnienia tętniczego i odpowiednio kontrolować ich stan.

U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{Zaburzenia hematologiczne}

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili oraz płytek krwi. Objawy te były na ogół odwracalne i zazwyczaj nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Jednak w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością oraz zakażenia w przebiegu neutropenii.¹¹

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów stosujących sunitynib należy wykonywać pełną morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹²

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu.¹³

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u tych, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitynibu wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe.¹⁴

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się wykonanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie terapii.¹⁵

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie stosowania sunitynibu i/lub zmniejszenie dawki.^{Wydłużenie odstępu QT}

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz przypadki torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu, w tym torsade de pointes.¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.¹⁸

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończonego zgonem.¹⁹

Odnotowano również przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Do najczęstszych należały: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²⁰

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą prowadzić do niewydolności nerek lub nawet zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko wdrożyć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²²

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wykonanie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni standardowo przed włączeniem sunitynibu. W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie monitorować czynność tarczycy co 3 miesiące.²³

Pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem występowania objawów zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy wykonać badania laboratoryjne czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z zaburzeniami czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi.²⁴

Należy pamiętać, że niedoczynność tarczycy może wystąpić zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zazwyczaj przemijający i nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁶

Zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁷

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.²⁸

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁹

Czynność nerek

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁰

Do czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym (RCC), należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane.³¹

Zgłaszano przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok podczas terapii sunitynibem, leczenie powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³³

Nieprawidłowe gojenie się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.³⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.³⁵

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (ONJ)

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy u pacjentów leczonych sunitynibem. Większość tych przypadków odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi znane zagrożenie.³⁶

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnie bisfosfonianów. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem zaleca się:

• Przeprowadzenie badania stomatologicznego
• Wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych

U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁷

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.³⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami wskazującymi na zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć wznowienie leczenia.³⁹

Zespół ostrego rozpadu guza

U pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów z powyższymi czynnikami ryzyka należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie nawodnienia jako profilaktyki.⁴⁰

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez, w tym niektóre zakończone zgonem. Raportowano również nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu.⁴¹

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy niezwłocznie przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴²

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach były klinicznie objawowe i wymagały hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁴³

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi, aby ocenić, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁴

Encefalopatia hiperamonemiczna

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano przypadki encefalopatii hiperamonemicznej. U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁴⁵

Zawartość sodu

Sunitinib G.L. Pharma zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁶