Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib G.L. Pharma

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sunitynibu zostały zebrane w kompleksowych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, prowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które sunitynib wywiera znaczący wpływ. Do głównych narządów docelowych należały:²

• Przewód pokarmowy – objawiający się nudnościami i biegunkami u małp
• Nadnercza – z objawami przekrwienia kory i/lub krwotoków u szczurów i małp, u szczurów dodatkowo występowała martwica z następczym włóknieniem
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – manifestujący się zmniejszeniem liczby komórek szpiku kostnego oraz zanikiem tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – z degranulacją komórek pęcherzykowych i martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – gdzie obserwowano przerost gronek
• Stawy – ze zgrubieniem płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

Opisane zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowe działania leku obejmowały:³

• Wpływ na układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ moczowo-płciowy – zanik kanalików jądrowych i rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki – z przewodu pokarmowego i jamy ustnej
• Układ dokrewny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotne jest, że zmiany obserwowane w macicy (zanik błony śluzowej) i płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) prawdopodobnie wiążą się z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Większość opisanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Ocenę potencjalnego działania genotoksycznego sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Lek nie wykazywał działania klastogennego w badaniach szpiku kostnego szczurów in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego aktywnego metabolitu sunitynibu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu został oceniony w trzech różnych badaniach:⁷

1. Jednomiesięczne badanie ustalające zakres dawek u myszy transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę. W tym badaniu obserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę).
2. Sześciomiesięczne badanie rakotwórczości przeprowadzone na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę. Podczas stosowania dawek ≥25 mg/kg mc. na dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano:⁸
   • Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
   • Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle
   • Hiperplazję błony śluzowej żołądka
3. Dwuletnie badanie rakotwórczości u szczurów, którym podawano 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Obserwowano: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>9}
   • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez >1 rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
   • Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (odpowiednio ≥0,9 i 7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁰
   • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (7,8 razy większa ekspozycja niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Należy podkreślić, że znaczenie obserwowanych w badaniach rakotwórczości nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów dla ludzi nie zostało ustalone.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa dostarczyły istotnych danych w kilku obszarach:

Wpływ na płodność

W specyficznych badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano znaczące efekty:¹²

• U samic szczurów i małp – atrezja pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• U samców szczurów – zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi¹³

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniach na szczurach i królikach wykazano istotny wpływ sunitynibu na rozwój zarodkowo-płodowy:¹⁴

• U szczurów obserwowano:
  • Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
  • Zwiększoną liczbę resorpcji
  • Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi
• U królików stwierdzono:¹⁵
  • Redukcję masy macicy samic ciężarnych
  • Zmniejszenie liczby żywych płodów
  • Zwiększenie liczby resorpcji
  • Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wady rozwojowe

Podawanie sunitynibu w okresie organogenezy prowadziło do wystąpienia specyficznych wad rozwojowych:¹⁶

• U szczurów – przy dawce ≥5 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.
• U królików – wpływ leku na rozwój przejawiał się:¹⁷
  • Zwiększoną częstością występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
  • Występowaniem rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego

Przeprowadzono także badanie wpływu sunitynibu na rozwój prenatalny i postnatalny u ciężarnych szczurów, którym podawano lek w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę:¹⁸

• Przyrost masy ciała matki był zmniejszony podczas ciąży i laktacji po dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę¹⁹
• Nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem sunitynibu, szczególnie w kontekście jego wpływu na rozród, rozwój płodu oraz ryzyka potencjalnej rakotwórczości, co powinno być brane pod uwagę przy stosowaniu leku Sunitinib G.L. Pharma w praktyce klinicznej.