Właściwości farmakokinetyczne
Sunitinib G.L. Pharma 12,5 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym aspektem farmakokinetyki tego leku jest fakt, że wykazuje podobne parametry zarówno u pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych osób, co stanowi ważną informację z punktu widzenia przewidywalności działania leku.¹

Parametry dawkowania i ekspozycja

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, sunitynib wykazuje liniowość farmakokinetyczną – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby obserwuje się zjawisko kumulacji, gdzie stężenie sunitynibu zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu wzrasta nawet 7-10-krotnie.²

Stan równowagi (steady-state) dla sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia terapii. W tym czasie łączne stężenie osoczowe leku i jego metabolitu mieści się w zakresie 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie danych przedklinicznych uznawane jest za skuteczne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro, prowadząc do zahamowania lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek, co wskazuje na jego istotny udział w działaniu farmakologicznym.³

Należy zaznaczyć, że wielokrotne podawanie sunitynibu w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cykli badanych schematów dawkowania nie prowadzi do istotnych zmian w farmakokinetyce zarówno samego leku, jak i jego podstawowego czynnego metabolitu, co zapewnia stabilny profil farmakokinetyczny podczas długotrwałej terapii.⁴

Procesy ADME (Absorpcja, Dystrybucja, Metabolizm, Eliminacja)

Absorpcja (wchłanianie)

Po podaniu doustnym, sunitynib osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie 6-12 godzin od przyjęcia leku (tmax). Co istotne z punktu widzenia klinicznego, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit, w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza – odpowiednio w 95% i 90%, niezależnie od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co świadczy o bardzo dobrej penetracji leku do tkanek. Ten parametr jest szczególnie istotny w kontekście skuteczności terapeutycznej, gdyż wskazuje na zdolność leku do przenikania do tkanek nowotworowych.⁶

Interakcje metaboliczne

Dane uzyskane z badań in vitro, dotyczące wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib oraz jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy. Jest to ważna informacja w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁷

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Ten izoenzym katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu, który następnie podlega dalszemu metabolizmowi przy udziale tego samego izoenzymu. Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania tego leku z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to prowadzić do istotnych zmian stężenia sunitynibu w osoczu, wpływając na skuteczność i bezpieczeństwo terapii.⁸

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Analizując profil eliminacji leku stwierdzono, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom, okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosił odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin. Te długie okresy półtrwania są korzystne z punktu widzenia utrzymania stężenia terapeutycznego leku w organizmie.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), który zaliczany jest do transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano wpływ równoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki tego wieloośrodkowego, otwartego badania fazy I/II wykazały, że równoczesne podawanie gefitynibu nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Celem badania była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu (podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Wyniki wykazały, że zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie były klinicznie istotne.¹²

Warto jednak zaznaczyć, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki dotyczące farmakokinetycznych interakcji międzylekowych należy interpretować z ostrożnością.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, istotne jest zrozumienie wpływu zaburzeń czynności tego narządu na farmakokinetykę leku. Badania wykazały, że całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh), co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku u tej grupy pacjentów.¹⁵

W badaniach klinicznych z użyciem sunitynibu u pacjentów z nowotworami zastosowano ścisłe kryteria wykluczenia dotyczące funkcji wątroby – wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub ponad 5,0-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Dodatkowo, ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).<sup data-drug="Sunitinib G.L. Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).”>17

Interesujące jest, że pomimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Wskazuje to na potencjalną rolę innych mechanizmów oczyszczania organizmu z leku u pacjentów z ESRD.¹⁸

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych w kierunku farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Jest to ważna informacja kliniczna, która upraszcza dawkowanie leku w praktyce medycznej.¹⁹

Płeć

Dostępne dane wskazują, że płeć może wpływać na farmakokinetykę sunitynibu – kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże różnica ta nie jest na tyle znacząca, aby wymagała dostosowywania dawki początkowej w zależności od płci pacjenta.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono jednak analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²¹

Przeprowadzono analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Wyniki tych analiz wykazały, że wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – zależność ta wskazuje, że im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²²

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Opierając się na przeprowadzonych analizach, przewiduje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinno pozwolić na uzyskanie porównywalnej ekspozycji na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

W badaniach dotyczących populacji dzieci i młodzieży, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce (MTD) ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST, dawka ta była następnie zwiększana do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta.²⁵

Warto również wspomnieć, że zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., uległa zwiększeniu do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).²⁶