Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar

Sumilar jest preparatem złożonym, zawierającym ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz amlodypinę (antagonista kanału wapniowego). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu substancji czynnych, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz danych dotyczących specjalnych grup pacjentów.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu godziny od przyjęcia. Badania oparte na analizie ilości leku odzyskiwanej z moczu wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi około 45%.²

Należy podkreślić, że ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu po stosowaniu dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach regularnego leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

W zakresie dystrybucji ramiprylu istotne jest, że około 73% ramiprylu i 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ta zdolność wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie.⁴

Metabolizm ramiprylu

Proces metaboliczny ramiprylu jest bardzo intensywny – związek niemal całkowicie ulega biotransformacji do swojego aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Pozostała część podlega przemianom do estru, kwasu diketopiperazynowego oraz odpowiednich glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ramiprylatu jest wielofazowy spadek jego stężenia w osoczu. Wynika to z silnego, wysycającego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji powstałego kompleksu. W konsekwencji ramiprylat wykazuje wydłużoną fazę końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielodniowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Ta zależność od dawki wynika z ograniczonej pojemności enzymu w zakresie wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – ramipryl

Karmienie piersią – ramipryl

Badania przeprowadzone po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykazały obecności leku w mleku matki. Należy jednak podkreślić, że nie są znane efekty stosowania wielokrotnych dawek ramiprylu na przenikanie do mleka matki.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie ramiprylatu drogą nerkową. Klirens nerkowy ramiprylatu pozostaje proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Konsekwencją jest zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu oraz wolniejszy spadek tego stężenia w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby proces metabolizmu ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Powoduje to wzrost stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenia aktywnego metabolitu – ramiprylatu – u tych pacjentów nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież – ramipryl

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2-16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg. Zastosowane dawki mieściły się w zakresie od 0,05 mg do 0,2 mg/kg masy ciała. Badania wykazały, że ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu osiągane były w okresie 2-3 godzin od podania. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną zależność od masy ciała (p<0,01) oraz dawki (p<0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich grupach otrzymujących różne dawki leku.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p11}

Porównanie całkowitego narażenia na lek wykazało, że u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było ono zbliżone do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Z kolei dawka 0,2 mg/kg mc. zastosowana u dzieci skutkowała większym całkowitym narażeniem na lek niż maksymalna zalecana dawka dobowa 10 mg podawana osobom dorosłym.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są pomiędzy 6. a 12. godziną od przyjęcia leku. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie 64-80%. Co istotne, spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97% leku znajdującego się w krążeniu występuje w formie związanej. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 7-8 dniach regularnego leczenia.¹⁴

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego powstają nieaktywne metabolity. Z moczu wydalane jest około 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów. Eliminacja z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 30 do 50 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – amlodypina

Pacjenci z niewydolnością wątroby – amlodypina

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Niemniej jednak wiadomo, że u osób z niewydolnością wątroby dochodzi do zmniejszenia klirensu amlodypiny. Skutkuje to wydłużeniem okresu półtrwania leku oraz zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia leku w czasie) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku – amlodypina

U osób w podeszłym wieku czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest zbliżony do obserwowanego u osób młodszych. Jednakże klirens amlodypiny u pacjentów w podeszłym wieku jest zwykle mniejszy, co prowadzi do zwiększenia AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne – zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania – obserwowano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co było zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież – amlodypina

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne obejmujące 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat oraz 28 pacjentów w wieku 13-17 lat). Pacjenci otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 do 20 mg, podawaną raz lub dwa razy na dobę. Wyniki badania wykazały, że typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) u dzieci w wieku 6-12 lat oraz u młodzieży w wieku 13-17 lat wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. W badanej populacji stwierdzono dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne ramiprylu i amlodypiny