Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar

Produkt leczniczy Sumilar zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor ACE) i amlodypinę (antagonista wapnia), których właściwości farmakokinetyczne wykazują odrębne charakterystyki. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników.¹

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ramipryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od podania. Na podstawie badań ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na proces wchłaniania substancji czynnej. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi około 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od momentu przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę występuje po około czterech dobach leczenia.³

Dystrybucja

W organizmie około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza, co ma znaczący wpływ na ich dystrybucję.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi, przy czym głównym produktem przemiany jest ramiprylat. Pozostałe metabolity obejmują ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) i powolnej dysocjacji połączenia z tym enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, natomiast dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) jest on dłuższy. Ta różnica wynika z pojemności saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Ramipryl – farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Skutkuje to podwyższonym stężeniem ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych. W wyniku tego stężenie ramiprylu w osoczu wzrasta. Niemniej jednak, maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od tych, które występują u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał ścisły związek z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki.¹⁰

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹¹

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu amlodypina dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenia w osoczu między 6. a 12. godziną od podania. Szacunkowa całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do 80%. Co istotne, na biodostępność amlodypiny nie wpływa obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu występuje po 7-8 dobach leczenia.¹³

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, prowadzącemu do powstania nieaktywnych metabolitów. Z organizmu eliminowane jest 10% niezmienionego związku macierzystego oraz 60% metabolitów, które są wydalane z moczem. Eliminacja z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.¹⁴

Amlodypina – farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Istnieją bardzo ograniczone dane na temat podawania amlodypiny u chorych z zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego efektem jest wydłużony okres półtrwania i zwiększone AUC o około 40-60%.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁷

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników leku Sumilar