Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sumilar 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sumilar

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sumilar opierają się na badaniach przeprowadzonych dla obu substancji czynnych – ramiprylu i amlodypiny. Badania te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję i płodność, działania teratogennego, mutagennego oraz potencjału rakotwórczego.¹

Badania toksyczności ramiprylu

W badaniach przedklinicznych ramipryl wykazywał akceptowalny profil bezpieczeństwa przy podawaniu doustnym. Badania ostrej toksyczności prowadzone na gryzoniach i psach nie wykazały istotnych efektów toksycznych po podaniu doustnym ramiprylu.²

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. Podczas długotrwałego podawania ramiprylu zaobserwowano:

• Zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu u wszystkich badanych gatunków
• Zmiany w obrazie krwi u szczurów, psów i małp
• Farmakodynamiczne działanie w postaci znaczącego powiększenia aparatu przykłębuszkowego u psów i małp po wysokich dawkach (250 mg/kg/dobę)

Warto podkreślić, że zwierzęta dobrze tolerowały ramipryl w następujących dawkach dobowych bez wystąpienia działań niepożądanych:³

• Szczury: 2 mg/kg/dobę
• Psy: 2,5 mg/kg/dobę
• Małpy: 8 mg/kg/dobę

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki tych badań wykazały:

• Brak działania teratogennego u szczurów, królików i małp
• Brak zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów
• Nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa samic szczurów, którym podawano ramipryl w okresie płodowym i laktacji w dawkach ≥50 mg/kg mc./dobę
• Nieodwracalne uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu

Badania mutagenności ramiprylu przeprowadzone w różnych systemach badawczych nie wykazały potencjału mutagennego ani genotoksycznego.⁴

Badania toksyczności amlodypiny

Amlodypina, druga substancja czynna produktu Sumilar, również została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej bezpieczeństwo stosowania. Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności reprodukcyjnej, płodności oraz potencjału rakotwórczego i mutagennego.

Wpływ amlodypiny na reprodukcję

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty:⁵

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu porodu
• Zmniejszenie przeżycia potomstwa

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.

Wpływ amlodypiny na płodność

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność przeprowadzono dwa kluczowe eksperymenty:⁶

1. Badanie u szczurów z podawaniem amlodypiny przez 64 dni przed parzeniem (samce) i 14 dni przed parzeniem (samice) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m²) – nie wykazano wpływu na płodność.
2. Badanie u samców szczurów z podawaniem amlodypiny bezylanu przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) – zaobserwowano:⁷
   • Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
   • Zmniejszone stężenie testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania nad potencjałem rakotwórczym amlodypiny u gryzoni. Szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w diecie przez okres 2 lat w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym:⁸

• 0,5 mg/kg mc./dobę
• 1,25 mg/kg mc./dobę
• 2,5 mg/kg mc./dobę

W tych badaniach nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny. Warto zaznaczyć, że największa stosowana dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) była:⁹

• U myszy – podobna do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²
• U szczurów – dwa razy większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²
• Zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych mutagennych efektów działania zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.¹⁰

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu i amlodypiny stanowią kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa obu substancji czynnych zawartych w produkcie leczniczym Sumilar, dostarczając istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z ich stosowaniem.