Właściwości farmakokinetyczne sufentanylu

Sufentanyl to silny opioidowy lek przeciwbólowy, dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań/do infuzji w dwóch stężeniach: 5 mikrogramów/mL oraz 50 mikrogramów/mL. Jego właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które różnią się w zależności od drogi podania oraz specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu nadtwardówkowym sufentanylu maksymalne stężenia w osoczu osiągane są szybko, w ciągu 10 minut. Stężenia te są znacząco niższe (4-6 razy mniejsze) w porównaniu do podania dożylnego tej samej dawki leku. Istotne jest, że dodanie epinefryny (adrenaliny) w dawce 50-75 mikrogramów może wpływać na kinetykę wchłaniania, zmniejszając początkową szybkość wchłaniania sufentanylu o 25-50%.²

Dystrybucja

Parametry dystrybucji sufentanylu zostały szczegółowo zbadane przy podaniu dożylnym w dawkach od 250 do 1500 mikrogramów. W fazie dystrybucji występują dwa okresy półtrwania: krótki (2,3-4,5 minut) oraz dłuższy (35-73 minut). Objętość dystrybucji w centralnym kompartmencie (V_C) wynosi 14,2 litra, natomiast objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V_dSS) jest znacznie większa i wynosi 344 litry. Sufentanyl charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 92,5%.³

Co istotne, okres półtrwania leku jest zależny od zastosowanej dawki. Po niższej dawce 250 mikrogramów okres półtrwania jest znacząco krótszy (240 minut) w porównaniu do dawek 500-1500 mikrogramów, gdzie wynosi 10-16 godzin. Warto zauważyć, że spadek stężenia terapeutycznego do subterapeutycznego jest bardziej zależny od okresu półtrwania w fazie dystrybucji niż w fazie eliminacji.⁴

W zakresie badanych dawek farmakokinetyka sufentanylu wykazuje liniowość, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.⁵

Metabolizm

Biotransformacja sufentanylu zachodzi głównie w wątrobie i jelicie cienkim. Proces ten jest mediowany przede wszystkim przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, który jest głównym szlakiem metabolicznym dla tego leku.⁶

Eliminacja

Średni okres półtrwania wyznaczony w fazie eliminacji wynosi 784 minuty, z zakresem od 656 do 938 minut. Podobnie jak w przypadku fazy dystrybucji, okres półtrwania w fazie eliminacji jest zależny od dawki – po dawce 250 mikrogramów jest znacząco krótszy (240 minut) w porównaniu do dawki 1500 mikrogramów.⁷

Klirens osoczowy sufentanylu wynosi 917 mL/min. Wydalanie leku jest dość szybkie – około 80% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 24 godzin, jednak tylko niewielka ilość (2%) w postaci niezmienionej substancji, co wskazuje na istotny udział metabolizmu w procesie eliminacji leku.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka sufentanylu ulega istotnym zmianom. Objętość dystrybucji jest nieznacznie zwiększona, natomiast klirens całkowity jest nieco niższy w porównaniu do osób zdrowych. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych prowadzą do znacznego wydłużenia okresu półtrwania leku o około 30%. Z tego powodu pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają dłuższego okresu monitorowania pooperacyjnego.⁹

Zaburzenia czynności nerek

W przeciwieństwie do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów z niewydolnością nerek (dializowanych lub po przeszczepie nerki) parametry farmakokinetyczne sufentanylu pozostają niezmienione. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, klirens całkowity oraz końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u osób zdrowych. Również wolna frakcja sufentanylu (niezwiązana z białkami) w tej populacji jest porównywalna z frakcją u zdrowych pacjentów.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące farmakokinetyki sufentanylu w populacji pediatrycznej są ograniczone, jednak dostępne informacje wskazują na istotne różnice w porównaniu do dorosłych.¹¹

Wiązanie z białkami

U dzieci wiązanie sufentanylu z białkami osocza jest mniejsze niż u dorosłych i zwiększa się wraz z wiekiem. Stopień wiązania wynosi około:

• 80,5% u noworodków – znacząco niższy niż u starszych grup wiekowych¹²
• 88,5% u niemowląt – wartość pośrednia¹³
• 91,9% u dzieci – zbliżona do wartości u dorosłych¹⁴
• 92,5% u dorosłych – najwyższy stopień wiązania¹⁵

Parametry farmakokinetyczne po podaniu dożylnym

Po podaniu dożylnego bolusa sufentanylu w dawce 10-15 mikrogramów/kg u dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, farmakokinetykę leku można opisać krzywą trójwykładniczą, podobnie jak u dorosłych.¹⁶

Istnieją jednak wyraźne różnice w parametrach farmakokinetycznych między poszczególnymi grupami wiekowymi:

• Klirens znormalizowany do masy ciała jest większy u niemowląt i dzieci w porównaniu do młodzieży, u której wartość klirensu jest porównywalna z klirensem u dorosłych.¹⁷
• U noworodków klirens jest znacznie zmniejszony i wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą (zakres 1,2 do 8,8 mL/min/kg, a nawet jedna wartość odstająca 21,4 mL/min/kg).¹⁸
• Noworodki charakteryzują się również większą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym oraz wydłużonym okresem półtrwania w fazie eliminacji.¹⁹

Należy podkreślić, że różnice w parametrach farmakokinetycznych mogą prowadzić do jeszcze większych różnic farmakodynamicznych, jeśli uwzględni się frakcję niezwiązaną leku.²⁰

N = liczba pacjentów objętych analizą; V_dSS = objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; T_1/2β = okres półtrwania w fazie eliminacji; wartości w nawiasach przedstawiają odchylenie standardowe (SD); Cl = klirens, znormalizowany do masy ciała²¹

Farmakokinetyka po podaniu nadtwardówkowym u dzieci

Badania farmakokinetyczne po podaniu nadtwardówkowym u dzieci wykazały, że:

• U dzieci w wieku 4-12 lat, po podaniu sufentanylu w dawce 0,75 mikrogramów/kg mc., stężenia w osoczu mierzone po 30, 60, 120 i 240 minutach od wstrzyknięcia były stabilne i utrzymywały się w zakresie od 0,08 ± 0,01 do 0,10 ± 0,01 nanogramów/mL.²²
• U dzieci w wieku 5-12 lat otrzymujących bolus 0,6 mikrogramów/kg mc. sufentanylu, a następnie ciągły wlew nadtwardówkowy zawierający 0,08 mikrogramów/kg mc./h sufentanylu i bupiwakainę 0,2 mg/kg mc./h przez 48 godzin, maksymalne stężenia osiągane były po około 20 minutach od wstrzyknięcia bolusu. Stężenia te były bardzo niskie i wynosiły od poniżej granicy oznaczalności (< 0,02 nanogramów/mL) do 0,074 nanogramów/mL.<sup data-drug="Sufentanil Kalceks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U 6 dzieci w wieku od 5 do 12 lat otrzymujących bolus 0,6 mikrogramów/kg mc. sufentanylu, a następnie ciągły wlew nadtwardówkowy zawierający 0,08 mikrogramów/kg mc./h sufentanylu i bupiwakainę 0,2 mg/kg mc./h przez 48 godzin, maksymalne stężenia były osiągane po około 20 minutach od wstrzyknięcia bolusu i wynosiły od poniżej granicy oznaczalności (23