Właściwości farmakodynamiczne sorafenibu

Sorafenib należy do grupy farmakoterapeutycznej klasyfikowanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX02. Jest to związek o złożonym mechanizmie działania, który wykazuje zarówno działanie przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne w warunkach in vitro oraz in vivo.¹

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Sorafenib funkcjonuje jako inhibitor wielokinazowy, który w warunkach laboratoryjnych skutecznie hamuje proliferację komórek nowotworowych. W modelach doświadczalnych na myszach z przeszczepami ludzkiego raka nerkowokomórkowego wykazano, że sorafenib hamuje wzrost guzów nowotworowych, jednocześnie redukując angiogenezę nowotworową.²

Mechanizm działania sorafenibu opiera się na hamowaniu wielu enzymów i czynników zlokalizowanych w:

• komórkach guza – CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3
• unaczynieniu guza – CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß

Warto podkreślić, że kinazy RAF należą do grupy kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß są klasyfikowane jako receptorowe kinazy tyrozynowe.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna oraz bezpieczeństwo stosowania sorafenibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).⁴

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, które objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz stan zaawansowania choroby były porównywalne w obu grupach badanych:

• Skala ECOG: stopień 0 (54% vs. 54%), stopień 1 (38% vs. 39%), stopień 2 (8% vs. 7%)
• Klasyfikacja TNM: stopień I (<1% vs. <1%), stopień II (10,4% vs. 8,3%), stopień III (37,8% vs. 43,6%), stopień IV (50,8% vs. 46,9%)
• Klasyfikacja BCLC: stopień B (18,1% vs. 16,8%), stopień C (81,6% vs. 83,2%), stopień D (<1% vs. 0%)

Badanie przerwano wcześniej, gdyż zaplanowana pośrednia analiza przeżycia całkowitego (OS) wykazała istotną statystycznie przewagę sorafenibu nad placebo (HR: 0,69; p = 0,00058).<sup data-drug="Sorafenib Mylan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3 (badanie 100554) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniem III fazy i objęło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54% vs. 54%; stopień 1: 38% vs. 39%; stopień 2: 8% vs. 7%), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1% vs. < 1%; stopień II: 10,4% vs. 8,3%; stopień III: 37,8% vs. 43,6%; stopień IV: 50,8% vs. 46,9%, oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1% vs. 16,8%; stopień C: 81,6% vs. 83,2%; stopień D: 5

Badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh. Tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby w stopniu C według klasyfikacji Child-Pugh uczestniczył w badaniu.⁶

W drugim międzynarodowym badaniu (Badanie 4, 11849) – wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo badaniu fazy III, które przeprowadzono w Chinach, Korei i Tajwanie na grupie 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, potwierdzono pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p = 0,01414).⁷

Warto podkreślić, że analiza ryzyka w poszczególnych podgrupach w zależności od wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wydolność wg klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań – 3 i 4 – wykazywała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach. Eksploracyjna analiza podgrup wskazywała jednak na słabiej wyrażony efekt leczniczy u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.⁸

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch badaniach klinicznych:⁹

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkową, randomizowaną, kontrolowaną placebo, podwójnie ślepą próbą kliniczną III fazy przeprowadzoną u 903 pacjentów. Włączono do niej wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Głównymi punktami końcowymi badania były:

• przeżycie całkowite (OS)
• przeżycie wolne od progresji choroby (PFS)

Około połowa chorych miała wartość 0 w skali wydolności ECOG, a połowa była w prognostycznej grupie o małym ryzyku według MSKCC.¹⁰

PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Wykazano, że mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 – 0,55; p < 0,000001).<sup data-drug="Sorafenib Mylan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach końcowych dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35 – 0,55; p 11

Istotne było również stwierdzenie, że wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, ECOG PS oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu.¹²

W ramach pośredniej analizy (drugiej pośredniej analizy) przeżycia całkowitego, przeprowadzonej przy liczbie 367 zgonów wśród 903 pacjentów uczestniczących w badaniu, przy nominalnej wartości alfa wynoszącej 0,0094, stwierdzono, że mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63 – 0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.¹³

Badanie 2 było próbą kliniczną II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki (RCC), w której zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny, zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię sorafenibem. Wyniki wykazały, że przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z RCC było znacząco dłuższe w grupie sorafenibu (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).¹⁴

Wpływ na odstęp QT

W ramach klinicznego badania farmakologicznego przeprowadzono pomiary QT/QTc, które zarejestrowano w punkcie początkowym (przed leczeniem) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie, gdy stężenie sorafenibu było największe, zaobserwowano następujące zmiany:

• QTcB był wydłużony o 4 ±19 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym
• QTcF był wydłużony o 9 ±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym

Co istotne, podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie wystąpiło QTcB lub QTcF przekraczające wartość 500 msek.^{500 msek. (patrz punkt 4.4).”>15}

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących przypadkach:

• Raka nerki i miedniczki nerkowej (z wyłączeniem nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki)
• Raka wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma))

Szczegóły dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży są omówione w punkcie 4.2 charakterystyki produktu leczniczego.¹⁶