Właściwości farmakokinetyczne
Sorafenib Mylan 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu

Sorafenib Mylan (tabletki powlekane 200 mg) wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który determinuje jego działanie terapeutyczne i potencjalne interakcje. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie człowieka. ¹

Wchłanianie i dystrybucja

Sorafenib charakteryzuje się umiarkowaną biodostępnością po podaniu doustnym, która wynosi 38-49% w porównaniu z roztworem doustnym. Całkowita biodostępność bezwzględna nie została precyzyjnie określona. ²

Najwyższe stężenie leku w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 3 godzinach od momentu podania doustnego. Obecność pokarmu ma istotny wpływ na absorpcję leku – wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza wchłanianie sorafenibu o 30% w porównaniu z podaniem na czczo. ³

W zakresie kinetyki leku obserwuje się brak liniowości w przypadku stosowania większych dawek. Wartości Cmax i AUC zwiększają się mniej niż proporcjonalnie przy dawkach przekraczających 400 mg podawanych dwa razy na dobę. ⁴

Sorafenib wykazuje wyjątkowo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 99,5% w badaniach in vitro. ⁵

Kumulacja leku przy dawkowaniu wielokrotnym

Przy wielokrotnym podawaniu sorafenibu przez 7 dni obserwuje się znaczącą kumulację leku, wynoszącą 2,5 do 7-krotności w porównaniu do podania pojedynczej dawki. ⁶

Stężenie stacjonarne (steady-state) zostaje osiągnięte po 7 dniach stosowania leku, przy czym stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego (peak to trough) dla średnich wartości stężeń utrzymuje się poniżej wartości 2. ⁷

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania sorafenibu w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 25-48 godzin, co ma istotne znaczenie dla schematu dawkowania leku. ⁸

Przemiany metaboliczne

Sorafenib podlega intensywnym przemianom metabolicznym, głównie w wątrobie. Zidentyfikowano dwie główne ścieżki metaboliczne:

• Reakcje oksydacyjne zależne od cytochromu CYP3A4
• Glukuronidacja katalizowana przez UGT1A9 (UDP-glukuronylotransferaza 1A9)

Metabolizm sorafenibu charakteryzuje interesujący mechanizm krążenia wątrobowo-jelitowego. Sprzężony sorafenib (glukuronid) może być rozszczepiony w przewodzie pokarmowym przez bakteryjną glukuronidazę, co umożliwia ponowne wchłanianie (reabsorpcję) niesprzężonej substancji czynnej. ⁹

Badania wykazały, że antybiotyk neomycyna może zaburzać ten proces, prowadząc do zmniejszenia średniej biodostępności sorafenibu o 54%. ¹⁰

Metabolity sorafenibu

W stanie stacjonarnym sorafenib w formie niezmienionej stanowi dominującą część (70-85%) krążących analizowanych substancji w osoczu. ¹¹

Łącznie zidentyfikowano 8 metabolitów sorafenibu, z czego 5 wykryto w osoczu. Najważniejszym metabolitem jest pirydyno-N-tlenek, który wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. Metabolit ten stanowi około 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym. ¹²

Drogi wydalania

Badania z użyciem doustnej dawki 100 mg sorafenibu w postaci roztworu wykazały, że w ciągu 14 dni odzyskano 96% podanej dawki, z następującym rozkładem dróg eliminacji:

• 77% dawki wydalone z kałem
• 19% dawki wydalone z moczem w postaci glukuronidów

Co istotne, niezmieniony sorafenib, stanowiący 51% podanej dawki, wykryto jedynie w kale, natomiast nie stwierdzono jego obecności w moczu. Wskazuje to, że wydalanie substancji czynnej z żółcią w formie niezmienionej odgrywa znaczącą rolę w całkowitej eliminacji sorafenibu. ¹³

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Analiza danych demograficznych nie wykazała istotnych zależności między parametrami farmakokinetycznymi sorafenibu a wiekiem pacjentów (do 65 lat), płcią czy masą ciała. ¹⁴

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu w populacji pediatrycznej. ¹⁵

Różnice rasowe

Badania porównawcze nie wykazały klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych sorafenibu między osobami rasy kaukaskiej a osobami rasy azjatyckiej. ¹⁶

Niewydolność nerek

Wyniki czterech badań klinicznych I fazy wykazały, że ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była porównywalna u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w stosunku do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. ¹⁷

Dodatkowe badanie farmakologii klinicznej z pojedynczą dawką 400 mg sorafenibu nie wykazało zależności między ekspozycją na lek a czynnością nerek w pełnym spektrum pacjentów – od osób z prawidłową funkcją nerek po osoby z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. ¹⁸

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów wymagających dializoterapii. ¹⁹

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę sorafenibu został dokładnie przebadany w różnych populacjach pacjentów:

• U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) i niewydolnością wątroby stopnia A lub B według klasyfikacji Child-Pugh (łagodna do umiarkowanej), wartości ekspozycji były porównywalne z wartościami obserwowanymi u pacjentów bez zaburzenia czynności wątroby. ²⁰
• Także w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh, bez raka wątrobowokomórkowego, farmakokinetyka sorafenibu była zbliżona do tej obserwowanej u zdrowych ochotników. ²¹

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh). ²²

Ze względu na to, że sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, należy się spodziewać, że w populacji pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ekspozycja na lek może być znacząco zwiększona. ²³