Właściwości farmakokinetyczne
Soloxelam 10 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki leku Soloxelam

Soloxelam to preparat zawierający midazolam w postaci chlorowodorku w roztworze do stosowania w jamie ustnej. Lek dostępny jest w czterech dawkach: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg oraz 10 mg, odpowiednio w objętościach 0,5 ml, 1 ml, 1,5 ml i 2 ml roztworu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne midazolamu podawanego na śluzówkę jamy ustnej, wraz z danymi dotyczącymi jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu.¹

Parametry farmakokinetyczne według grupy wiekowej

Parametry farmakokinetyczne midazolamu różnią się w zależności od wieku pacjenta i zastosowanej dawki. Poniżej przedstawiono tabelę zawierającą wartości parametrów farmakokinetycznych, symulowane na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych, dla zalecanego dawkowania u dzieci w wieku od 3 miesięcy do poniżej 18 lat.²

Proces wchłaniania

Midazolam po podaniu na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U dzieci maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu doustnym u dorosłych wynosi około 75%. W przypadku dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami, szacowana biodostępność po podaniu na śluzówkę jamy ustnej jest wyższa i wynosi 87%.³

Dystrybucja w organizmie

Midazolam jest substancją o wysokiej lipofilności, co pozwala na jego szeroką dystrybucję w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacowana jest na 5,3 L/kg masy ciała. Midazolam w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 96-98%), głównie z albuminami.⁴

Charakterystyczne dla tego leku jest powolne i nieznaczne przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego. Podobnie, midazolam wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. W mleku ludzkim wykrywane są niewielkie ilości midazolamu.⁵

Metabolizm

Midazolam podlega niemal całkowitemu metabolizmowi, z frakcją metabolizowaną w wątrobie szacowaną na 30-60%. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym cytochromu P450 3A4. Głównym metabolitem wykrywanym zarówno w moczu, jak i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam.⁶

U dzieci po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej, stosunek pola powierzchni pod krzywą stężenia dla alfa-hydroksymidazolamu do midazolamu wynosi 0,46. Populacyjne badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenia metabolitów są wyższe u młodszych dzieci niż u starszych, co wskazuje na większe znaczenie metabolitów u dzieci w porównaniu do pacjentów dorosłych.⁷

Eliminacja

Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 mL/kg mc./min. Okres półtrwania (t_1/2) midazolamu charakteryzuje się dwufazowym przebiegiem: początkowy i końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszą odpowiednio 27 i 204 minuty.⁸

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% podanej dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci niezmienionego leku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby otyłe

U osób otyłych obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania midazolamu w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (5,9 vs 2,3 godziny). Różnica ta wynika ze zwiększenia objętości dystrybucji o około 50%, po skorygowaniu względem całkowitej masy ciała. Klirens midazolamu u osób otyłych nie różni się znacząco od klirensu u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest podobny do tego obserwowanego u zdrowych ochotników.¹²

Natomiast u pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być dłuższy nawet do sześciu razy w porównaniu do osób zdrowych.¹³

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca obserwuje się wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych.¹⁴

Farmakokinetyka przy podaniu wielokrotnym

Ekspozycja po podaniu drugiej dawki

Dane symulacyjne dotyczące ekspozycji wskazują, że całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) ulega w przybliżeniu podwojeniu, jeżeli druga dawka midazolamu jest podana po 10, 30 lub 60 minutach od pierwszej dawki.¹⁵

Wpływ na maksymalne stężenie w osoczu (C_max) zależy od czasu podania drugiej dawki:¹⁶

• Druga dawka podana po 10 minutach od pierwszej – znaczące zwiększenie średniej wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie
• Druga dawka podana po 30 minutach – zwiększenie C_max od 1,3 do 1,6-krotnie
• Druga dawka podana po 60 minutach – zwiększenie C_max od 1,2 do 1,5-krotnie

Mniejszy wpływ na C_max przy podaniu drugiej dawki po 30 i 60 minutach wynika z faktu, że znacząca część midazolamu jest już wydalona z organizmu w tym czasie.¹⁷

Różnice etniczne w farmakokinetyce

W badaniach klinicznych, które objęły pacjentów o pochodzeniu japońskim oraz pacjentów o innym pochodzeniu etnicznym, nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym midazolamu. W związku z tym dostosowywanie dawki ze względu na pochodzenie etniczne nie jest konieczne.¹⁸