Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin TZF 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany i opisany. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty farmakokinetyki tego leku, w tym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sytagliptyna ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych osób, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) wynoszące 950 nM osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po przyjęciu (mediana Tmax). Średnie pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) wynosi 8,52 µM•h. Istotnym parametrem jest wysoka biodostępność bezwzględna wynosząca około 87%. Warto podkreślić, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od przyjmowania pokarmów.¹

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny u zdrowych ochotników, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ten parametr wskazuje na znaczną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – tylko 38% sytagliptyny wiąże się odwracalnie z białkami osocza. Niska wartość wiązania z białkami sugeruje, że ryzyko interakcji lekowych wynikających z wypierania z połączeń białkowych jest niewielkie.²

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku, ponieważ jest ona w przeważającej części wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Około 79% dawki sytagliptyny wydalane jest w niezmienionej formie. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że tylko około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów leku, jednak występują one w stężeniach śladowych i nie wykazują istotnego działania hamującego na aktywność DPP-4 w osoczu.³

Badania in vitro pozwoliły ustalić, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Warto podkreślić, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Ta właściwość minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.⁴

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie przez nerki. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie sytagliptyny wykazały, że niemal 100% podanej dawki radioaktywnej jest eliminowane w ciągu tygodnia, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁵

Transport i interakcje na poziomie transporterów

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie w mechanizmie aktywnego wydzielania kanalikowego. Lek jest substratem dla kilku transporterów:

• Ludzki transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało w pełni ustalone⁶
• Glikoproteina P (P-gp) – może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Istotne jest, że cyklosporyna, która jest znanym inhibitorem glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny⁷

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM). W badaniach klinicznych stwierdzono, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. Ten fakt ma znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych.⁸

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych