Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin TZF

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka stosowania leku u ludzi. Ocenie poddano toksyczność narządową, wpływ na reprodukcję, potencjał genotoksyczny oraz rakotwórczy w modelach zwierzęcych przy różnych poziomach ekspozycji na substancję aktywną.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

W badaniach na gryzoniach wykazano toksyczne działanie sytagliptyny na nerki i wątrobę, jednak występowało ono wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji obserwowany u człowieka podczas stosowania dawek terapeutycznych. Co istotne, przy ekspozycji 19-krotnie przekraczającej narażenie człowieka nie obserwowano żadnych niekorzystnych zmian w tych narządach.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne. W 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono natomiast żadnego wpływu na uzębienie przy 58-krotnym narażeniu w porównaniu do ekspozycji u człowieka. Znaczenie tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne związane z podawaniem sytagliptyny. Do objawów tych należały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Wymienione objawy wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie kliniczne. Co ważne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy ekspozycji 6-krotnie przekraczającej narażenie w warunkach klinicznych, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano żadnego potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co potwierdza bezpieczeństwo leku pod względem możliwości uszkodzenia materiału genetycznego.⁶

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie ma działania kancerogennego u myszy. U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak dopiero przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁷

Istotnym jest, że wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania guzów wątroby było prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do populacji ludzkiej.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny zarówno przed kryciem, jak i w trakcie krycia.⁹

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych na potomstwo.¹⁰

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z podawaniem sytagliptyny, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka.¹¹

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę stosowaną u człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹³

Margines bezpieczeństwa w badaniach toksykologicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne poziomy stosowane u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla bezpieczeństwa klinicznego produktu leczniczego Sitagliptin TZF.¹⁴