Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Oceniono szereg parametrów, w tym: toksyczność narządową, potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność narządowa

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia obserwowany u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnych negatywnych efektów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano również nieprawidłowości w obrębie siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie wartości kliniczne. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym w porównaniu do ekspozycji klinicznej u ludzi. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną, wystąpiły przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw związany z zaburzeniami neurologicznymi wpływającymi na kontrolę oddychania
• Ślinienie się – prawdopodobnie efekt podrażnienia błony śluzowej lub zaburzeń nerwowych
• Białe, pieniste wymioty – sugerujące podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – wskazująca na zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – mogące świadczyć o wpływie na ośrodkowy układ nerwowy
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – objawy dysfunkcji neurologicznej

Dodatkowo w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie narażenia (23-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka). Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry przy narażeniu 6-krotnie wyższym od klinicznego, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Jest to ważna informacja wskazująca na brak potencjału leku do wywoływania uszkodzeń DNA.⁵

Ocena potencjału rakotwórczego wykazała, że sytagliptyna nie miała działania karcynogennego u myszy. U szczurów natomiast zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka.⁶

Istotna jest obserwacja korelacji między hepatotoksycznością a powstawaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne ryzyko dla człowieka.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sytagliptyny na rozrodczość nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed kryciem i w trakcie krycia.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży i laktacji w modelu zwierzęcym.⁹

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Istotną obserwacją dotyczącą farmakokinetyki jest to, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Ta informacja może być ważna w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹²

Zestawienie dawek toksycznych w badaniach przedklinicznych

Podsumowując, badania przedkliniczne sytagliptyny wykazały szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek stosowanych klinicznie u ludzi. Wszystkie zaobserwowane działania niepożądane występowały przy wielokrotnie wyższych poziomach narażenia niż stosowane terapeutycznie, co wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa leku.¹³