Właściwości farmakodynamiczne
Sitagliptin Reddy 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Sitagliptin Reddy

Sitagliptin Reddy należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH01. Produkt dostępny jest w trzech mocach: 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych, przy czym każda tabletka zawiera sytagliptyny chlorowodorek jednowodny w ilości odpowiadającej deklarowanej zawartości sytagliptyny.¹

Mechanizm działania

Poprawa kontroli glikemii podczas stosowania sytagliptyny wynika z jej pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony te, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), uwalniane są w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.²

Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny dochodzi do nasilenia wychwytu glukozy w tkankach.³

GLP-1 odgrywa również rolę w zmniejszaniu wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP-1 i GIP jest zależne od glukozy – przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno dla GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co istotne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.⁴

Aktywność inkretyn jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych inkretyn, sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy.⁵

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany stężenia insuliny i glukagonu wywołane przez sytagliptynę prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.⁶

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.⁷

Badania farmakodynamiczne

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo zaobserwowano, że sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano przy stosowaniu metforminy.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁹

Monoterapia sytagliptyną

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę w monoterapii powodowało istotną poprawę parametrów glikemicznych, w tym:

• Wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
• Stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG, ang. fasting plasma glucose)
• Stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG, ang. post-prandial glucose)

Efekty te zaobserwowano w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie.¹⁰

Podczas leczenia sytagliptyną obserwowano poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym:

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – wskaźnik oceniający funkcję komórek beta
• Stosunek proinsuliny do insuliny – marker skuteczności przetwarzania insuliny
• Wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

¹¹

Co istotne, częstość występowania hipoglikemii u pacjentów przyjmujących sytagliptynę była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie otrzymującej placebo. W badaniach monoterapii nie obserwowano zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych, w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała w grupie placebo.¹²

Leczenie skojarzone z sytagliptyną

W dwóch 24-tygodniowych badaniach oceniających sytagliptynę jako składnik leczenia skojarzonego (w jednym badaniu w skojarzeniu z metforminą, w drugim z pioglitazonem), wykazano, że sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna do grupy placebo. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii również była podobna w grupach otrzymujących sytagliptynę i placebo.¹³

Leczenie skojarzone z glimepirydem

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do tych schematów leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁴

Leczenie skojarzone z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹⁵

Leczenie skojarzone z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). W badaniu uczestniczyli pacjenci przyjmujący:

• Gotową mieszankę insulinową – średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę
• Mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁶

Leczenie początkowe w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo dotyczącym leczenia początkowego, stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.¹⁷