Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin Reddy 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Sitagliptin Reddy, dostępnego w trzech dawkach: 25 mg, 50 mg oraz 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną zaletą leku jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Wartość AUC sytagliptyny w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie wykazano pełnej proporcjonalności względem dawki. Wzrost Cmax jest większy, a wzrost C24h mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się odwracalnie z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji leku, gdyż jest ona w przeważającej mierze wydalana z moczem w postaci niezmienionej (około 79%). Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Na podstawie badań in vitro ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, ani indukcyjnych wobec CYP3A4 i CYP1A2, co znacząco ogranicza potencjał interakcji lekowych na poziomie enzymów cytochromu P450.⁶

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem.⁷

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek charakteryzuje się minimalnym stopniem akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁸

Rola transporterów w eliminacji sytagliptyny

Sytagliptyna jest substratem dla kilku transporterów, które uczestniczą w jej eliminacji nerkowej:

• Ludzki transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – sytagliptyna jest jego substratem, co może mieć udział w eliminacji nerkowej leku, chociaż kliniczne znaczenie tego transportera nie zostało w pełni ustalone.⁹
• Glikoproteina p – sytagliptyna jest również substratem tego transportera, który może pośredniczyć w eliminacji nerkowej leku. Jednak badania wykazały, że cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹⁰

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2. W warunkach in vitro nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na słabe właściwości inhibicyjne wobec glikoproteiny p.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Istnieją jednak specyficzne grupy pacjentów, u których obserwuje się modyfikację parametrów farmakokinetycznych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹³

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu około 1,6-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu około 2-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min) oraz pacjenci poddawani hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu około 4-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku usuwane jest w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 18

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że lek jest eliminowany głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>19}

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań klinicznych stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednakże u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie jest uznawane za klinicznie istotne.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakodynamiczną i farmakokinetyczną między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 21

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analiza danych farmakokinetycznych w populacji z badań fazy I i II wykazały, że te cechy demograficzne nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

Podsumowanie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny