Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna zawarta w preparacie Singulair 5, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Lek ten wykazuje specyficzne działanie na układ oddechowy poprzez selektywne blokowanie receptorów leukotrienowych, co przekłada się na istotne korzyści kliniczne w leczeniu astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) stanowią grupę eikozanoidów o silnym działaniu zapalnym, które są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych człowieka. Aktywacja tych receptorów prowadzi do szeregu reakcji, takich jak: skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się wysokim powinowactwem i selektywnością wobec receptora CysLT1. Badania kliniczne potwierdziły, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany inhalacją LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin od doustnego podania leku. Co istotne, montelukast potęguje działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów. Substancja ta hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.³

Działanie przeciwzapalne

Montelukast wykazuje także wyraźne działanie przeciwzapalne, co przejawia się zmniejszeniem liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci w porównaniu z placebo. W dodatkowych badaniach wykazano, że leczenie montelukastem znacząco redukuje liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów montelukast w dawce 10 mg przyjmowany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych oraz objawów klinicznych astmy:

• Zwiększenie porannej wartości FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy⁵

Terapia skojarzona z glikokortykosteroidami

Badania u pacjentów dorosłych wykazały również, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z wziewnymi glikokortykosteroidami:

• Przy połączeniu montelukastu z wziewnym beklometazonem zaobserwowano poprawę FEV1 o 5,43% w porównaniu z 1,04% podczas stosowania samego beklometazonu
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% podczas terapii skojarzonej w porównaniu ze wzrostem o 2,64% przy monoterapii beklometazonem⁶

Porównanie z beklometazonem

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; podawanym za pomocą dozownika ciśnieniowego z komorą inhalacyjną), montelukast wykazał szybszą początkową reakcję na leczenie. Jednakże w 12-tygodniowym badaniu, beklometazon zapewnił wyższą średnią skuteczność terapeutyczną:

• Poprawa FEV1: 7,49% przy stosowaniu montelukastu vs 13,3% przy stosowaniu beklometazonu
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty: 28,28% przy stosowaniu montelukastu vs 43,89% przy stosowaniu beklometazonu⁷

Warto jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów montelukast wykazał porównywalną skuteczność kliniczną do beklometazonu. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź zaobserwowano u około 50% pacjentów leczonych beklometazonem.⁸

Skuteczność u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotną poprawę parametrów oddechowych:

• Poprawa FEV1 o 8,71% w grupie montelukastu vs 4,16% w grupie placebo
• Zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min w grupie montelukastu vs 17,8 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% w grupie montelukastu wobec wzrostu o 8,2% w grupie placebo⁹

Porównanie skuteczności z flutykazonem u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli łagodnej astmy przewlekłej u dzieci w wieku 6-14 lat, oceniano przede wszystkim odsetek dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (RFDs – rescue-free days). Wyniki wykazały, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu pod względem tego parametru:

Mimo że zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień kontroli astmy, zaobserwowano pewne różnice między terapiami:

• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (zdefiniowany jako okres zaostrzenia wymagający zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2% w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6% w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (odds ratio) wynosił 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84)¹⁰
• Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w czasie badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon, z różnicą 7,3% (95% CI: 2,9 do 11,7)¹¹

Wpływ na skurcz oskrzeli wysiłkowy

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli pod wpływem montelukastu w porównaniu z placebo:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo¹²

Podobne korzystne efekty zaobserwowano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo¹³

W obu badaniach działanie to oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza utrzymywanie się efektu terapeutycznego przez całą dobę.

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:

• Poprawa FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu wobec spadku o 1,74% w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu wobec wzrostu o 2,09% w grupie placebo¹⁴