Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Singulair 5

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu obejmowały szereg aspektów, w tym toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na reprodukcję, potencjalne działanie fototoksyczne oraz ocenę właściwości mutagennych i karcynogennych. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano przemijające zmiany biochemiczne w surowicy krwi. Dotyczyły one przede wszystkim aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz triglicerydów. Zmiany te występowały przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu ze stosowaną dawką kliniczną.²

Do objawów toksycznego działania montelukastu u zwierząt należały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U małp objawy niepożądane zaobserwowano przy dawkach wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Toksyczność ostra

W ocenie toksyczności ostrej, po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (odpowiednik 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów) nie odnotowano przypadków zgonów. Należy podkreślić, że zastosowana dawka była 25 000 razy większa od zalecanej dobowej dawki dla dorosłych pacjentów o masie ciała 50 kg.⁴

Wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój potomstwa

Szczegółowa ocena wpływu montelukastu na rozrodczość wykazała, że substancja nie wpływała negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji u zwierząt przy dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu z dawką kliniczną.⁵

Zaobserwowano jednak następujące zjawiska w badaniach na modelach zwierzęcych:

• U samic szczurów otrzymujących montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż kliniczne) odnotowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa⁶
• W badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z grupą kontrolną, przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż dawka kliniczna⁷
• U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych⁸

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co stanowi istotną informację w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjał fototoksyczny

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa było zbadanie potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu. W przeprowadzonych badaniach na myszach, przy dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe około 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), nie wykazano działania fototoksycznego podczas ekspozycji na promieniowanie UVA, UVB lub światło widzialne.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Kompleksowe badania genotoksyczności i rakotwórczości montelukastu nie wykazały działania mutagennego w testach in vitro i in vivo. Ponadto, substancja nie wykazywała działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach na gryzoniach.¹¹