Miopatia/Rabdomioliza – kluczowe zagrożenie w terapii symwastatyną

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią, co w bardzo rzadkich przypadkach może prowadzić do zgonu.¹

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy wykazuje wyraźną zależność od dawki symwastatyny. W badaniach klinicznych obejmujących 41 413 pacjentów częstość występowania miopatii wynosiła około:

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

²

W przypadku pacjentów po przebytym zawale serca leczonych symwastatyną w dawce 80 mg na dobę (średni czas obserwacji 6,7 lat), miopatię zdiagnozowano u 1,0% badanych, w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w ciągu pierwszego roku leczenia.³

Ograniczenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii przy stosowaniu symwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z innymi statynami o podobnej skuteczności w redukcji LDL-C, taka dawka powinna być zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią oraz wysokim ryzykiem powikłań ze strony układu krążenia, u których nie osiągnięto celów terapeutycznych przy użyciu niższych dawek, i tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁴

Czynniki zwiększające ryzyko miopatii

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z następującymi czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy:

• wiek powyżej 65 lat
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• niekontrolowana niedoczynność tarczycy
• indywidualne lub rodzinne dziedziczne zaburzenia mięśniowe
• wcześniejsze reakcje toksyczne na statyny lub fibraty
• uzależnienie od alkoholu

^{Genetyczne uwarunkowania ryzyka miopatii}

Szczególnie istotnym czynnikiem ryzyka jest obecność wariantów genetycznych wpływających na metabolizm symwastatyny. Zahamowanie czynności białek transportowych OATP w wątrobie, które może być następstwem działania niektórych leków lub wynikać z obecności określonych wariantów genetycznych, prowadzi do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na kwas symwastatyny, co podnosi ryzyko miopatii.⁸

Różnice etniczne w ryzyku wystąpienia miopatii

Badania wykazały, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego, szczególnie narodowości chińskiej, mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane ze strony mięśni. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg wynosiła około 0,24%, podczas gdy u innych osób około 0,05%.⁹

W związku z tym należy zachować ostrożność przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najmniejszą konieczną dawkę.¹⁰

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z wieloma innymi lekami. Niektóre połączenia są całkowicie przeciwwskazane, a inne wymagają dostosowania dawki lub szczególnego monitorowania.¹¹

Leki przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną

Jednoczesne stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4:
  • azolowe leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol)
  • antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna)
  • inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • inhibitory proteazy HCV (boceprewir, telaprewir)
  • nefazodon
  • produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Innymi lekami:
  • gemfibrozyl
  • danazol
  • cyklosporyna

¹²

Ograniczenia dawkowania symwastatyny przy stosowaniu z wybranymi lekami

Dodatkowo, przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków obowiązują ograniczenia maksymalnej dawki symwastatyny:

¹³

Interakcja z kwasem fusydowym

Szczególnej uwagi wymaga interakcja symwastatyny z kwasem fusydowym. Symwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego stosowania. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) wśród pacjentów leczonych tą kombinacją.¹⁴

U pacjentów wymagających ogólnoustrojowego podania kwasu fusydowego, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym i przez 7 dni po jego zakończeniu.¹⁵

Interakcja z niacyną

Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy opisywano również przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g na dobę). U pacjentów narodowości chińskiej ryzyko jest szczególnie podwyższone – częstość występowania miopatii u pacjentów tej narodowości przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg jednocześnie z niacyną wynosiła około 1,24% w porównaniu do 0,24% przy monoterapii symwastatyną.¹⁶

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.¹⁷

Interakcja z daptomycyną

Odnotowano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.¹⁸

Diagnostyka i postępowanie w przypadku miopatii

Pomiar aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększenia jej aktywności. Jeśli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (> 5 x górna granica), pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach.^{Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia}

Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni.²⁰

U pacjentów z czynnikami ryzyka należy oznaczyć wyjściową aktywność CK. Jeśli jest ona znacznie podwyższona (> 5 razy powyżej górnej granicy normy), leczenia nie należy rozpoczynać.^{Postępowanie w trakcie leczenia}

Jeśli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest znacznie zwiększona (> 5-krotna górna granica wartości uznanych za prawidłowe) przy braku męczącego wysiłku, leczenie należy przerwać.²³

Zaleca się okresowe badanie poziomu CK, ponieważ może okazać się ono przydatne w rozpoznawaniu subklinicznej postaci miopatii, aczkolwiek nie ma pewności, czy takie monitorowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii.²⁴

Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²⁵

Martwicza miopatia o podłożu immunologicznym

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się klinicznie osłabieniem mięśni bliższych i zwiększonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymuje się pomimo przerwania leczenia statynami.²⁶

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe) w surowicy u niektórych pacjentów otrzymujących symwastatynę. Po odstawieniu leku aktywność aminotransferaz zwykle powracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁷

Monitorowanie funkcji wątroby

Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów przyjmujących dawkę 80 mg należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.²⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania i przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, symwastatynę należy odstawić.²⁹

Należy pamiętać, że ALT może pochodzić również z mięśni, dlatego wzrost stężenia ALT i CK może wskazywać na miopatię.³⁰

Niewydolność wątroby

Po wprowadzeniu produktu na rynek pojawiały się rzadkie doniesienia o przypadkach prowadzącej i nieprowadzącej do zgonu niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny. Jeśli w trakcie leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać terapię.³¹

Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.³²

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko rozwoju cukrzycy

Istnieją dane sugerujące, że statyny jako grupa leków mogą przyczyniać się do zwiększenia stężenia glukozy we krwi u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy, powodując hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Jednakże to ryzyko jest przeważone przez korzyści w postaci redukcji ryzyka naczyniowego i nie powinno być powodem przerwania terapii statynami.³³

Pacjentów z grupy ryzyka (z poziomem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², podwyższonym stężeniem trójglicerydów, nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Objawami mogą być duszności, kaszel bez odkrztuszania oraz ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.³⁵

Zaburzenia układu nerwowego

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie symwastatyny. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.³⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną badano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Nie stwierdzono zauważalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe nastoletnich chłopców i dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.³⁷

Nastolatkom należy udzielić porad w sprawie odpowiednich metod zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. Nie przeprowadzano badań skuteczności i bezpieczeństwa w okresie dłuższym niż 48 tygodni, a długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, psychiczne i płciowe pozostaje nieznany.³⁸

Nietolerancja laktozy

Tabletki Simorion zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁹

Należy zwrócić uwagę, że tabletki o różnej mocy zawierają różne ilości laktozy:

• Tabletka 10 mg: 66,5 mg laktozy (jednowodnej)
• Tabletka 20 mg: 132,9 mg laktozy (jednowodnej)
• Tabletka 40 mg: 265,9 mg laktozy (jednowodnej)
• Tabletka 80 mg: 531,8 mg laktozy (jednowodnej)

⁴⁰