Właściwości farmakodynamiczne
Simorion 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Simorion

Symwastatyna, substancja czynna leku Simorion, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA01). Preparat ten wykazuje złożone działanie na gospodarkę lipidową organizmu, co przekłada się na jego istotną skuteczność kliniczną w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna podawana jest w postaci nieaktywnego laktonu, który po przyjęciu doustnym ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej formy – beta-hydroksykwasu. Związek ten jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy, ograniczający szybkość etap biosyntezy cholesterolu.²

Działanie symwastatyny prowadzi do zmniejszenia zarówno prawidłowego, jak i podwyższonego stężenia cholesterolu LDL. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje:

• Redukcję stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Stymulację receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania cholesterolu LDL
• Zwiększenie katabolizmu cholesterolu LDL

W efekcie terapii symwastatyną obserwuje się znaczące zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu HDL oraz redukcję stężenia triglicerydów w osoczu. Powyższe zmiany prowadzą do korzystnego obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych, skupiających się na różnych populacjach pacjentów i schorzeniach związanych z zaburzeniami lipidowymi.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

Badanie HPS objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, z chorobą wieńcową, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, zarówno z hiperlipidemią jak i bez. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 – placebo.⁴

Wyjściowe wartości parametrów lipidowych pacjentów były zróżnicowane:

• 33% (6 793 pacjentów) miało stężenie cholesterolu LDL poniżej 116 mg/dL
• 25% (5 063 pacjentów) miało stężenie LDL w zakresie 116-135 mg/dL
• 42% (8 680 pacjentów) miało stężenie LDL powyżej 135 mg/dL⁵

W porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę wykazało:

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% (w grupie symwastatyny) w porównaniu z 14,7% (w grupie placebo), p = 0,0003
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005), co przekłada się na bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%
• Redukcję ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Redukcję częstości rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)<sup data-drug="Simorion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę w znacznym stopniu powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0,0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolutne zmniejszenie ryzyka 1,2%). Zmniejszenie ilości zgonów z innych przyczyn niż dotyczące układu naczyniowego nie osiągnęło poziomu istotnego statystycznie. Symwastatyna zmniejszała także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 6

Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała o 21% (p = 0,0293) ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn oraz częstość owrzodzeń nóg.⁷

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, niezależnie od występowania choroby wieńcowej, płci, wieku, nadciśnienia tętniczego, a także wyjściowego stężenia cholesterolu LDL (również u pacjentów ze stężeniem poniżej 3,0 mmol/L).⁸

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

Badanie 4S objęło 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu wynosiło 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale serca otrzymywali leczenie dietą, standardowymi lekami oraz symwastatyną w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223) przez okres średnio 5,4 lat.⁹

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Istotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych o 28%¹⁰

Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niezwiązanych z chorobami serca i naczyń.¹¹

Badanie SEARCH (Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine)

W badaniu SEARCH porównano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg i 20 mg (mediana czasu obserwacji: 6,7 lat) na występowanie dużych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. MVE definiowano jako: zakończoną zgonem chorobę wieńcową serca, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, niezakończony lub zakończony zgonem udar lub zabieg rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹²

W badaniu nie stwierdzono istotnej różnicy pod względem częstości występowania dużych zdarzeń naczyniowych między grupami pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 20 mg (n = 1 553; 25,7%) a otrzymujących dawkę 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, CI 95%: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężeń cholesterolu LDL między grupami wynosiła 0,35 ± 0,01 mmol/L.¹³

Profile bezpieczeństwa były podobne w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wynosiła około 1,0% u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg, w porównaniu do 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku leczenia częstość wynosiła około 0,1%.¹⁴

Pierwotna hipercholesterolemia i złożona hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano następujące efekty:

W badaniach pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią zaobserwowano:

• Przy dawce 40 mg: mediany zmniejszenia stężenia triglicerydów o 28% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C o 13% (placebo: 3%)
• Przy dawce 80 mg: mediany zmniejszenia stężenia triglicerydów o 33% (placebo: 2%), średni wzrost stężenia HDL-C o 16% (placebo: 3%)¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo na 175 pacjentach (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub placebo na okres 24 tygodni.¹⁶

Kryteria włączenia do badania obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160-400 mg/dL oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dL. Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) obejmował 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo. ^{189 mg/dL. Dawka symwastatyny (raz na dobę wieczorem) wynosiła 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów wybranych w celu kontynuowania leczenia otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.”>17}

Symwastatyna istotnie zmniejszała stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) oraz Apo B w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dL (zakres: 1,7-7,5 mmol/L [64,0-289,0 mg/dL]) w grupie symwastatyny 40 mg w porównaniu z 207,8 mg/dL (zakres: 3,3-8,6 mmol/L [128,0-334,0 mg/dL]) w grupie placebo.¹⁸

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) zaobserwowano:

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)¹⁹

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały ustalone. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie pacjentów. Również długoterminowa skuteczność leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym pozostaje nieustalona.²⁰