Właściwości farmakokinetyczne
Simorion 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny

Symwastatyna występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który w warunkach in vivo ulega łatwej hydrolizie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega znacznie wolniej. Właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane u pacjentów dorosłych, natomiast brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących populacji pediatrycznej.¹

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego u człowieka, jednak podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Wychwyt wątrobowy jest zależny od przepływu krwi przez ten narząd, który stanowi główne miejsce działania aktywnej formy leku. Po podaniu doustnym, do krążenia ogólnego przedostaje się mniej niż 5% beta-hydroksykwasu z podanej dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu jest osiągane po około 1-2 godzinach od momentu podania symwastatyny. Warto podkreślić, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania produktu leczniczego.²

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu symwastatyny nie obserwuje się kumulacji produktu leczniczego.³

Dystrybucja

Zarówno symwastatyna, jak i jej aktywny metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ponad 95%. Ta silna interakcja z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie. ^95%.”>4

Metabolizm

Symwastatyna jest substratem dla enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), co ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na możliwe interakcje z innymi lekami. W osoczu ludzkim po podaniu symwastatyny występują głównie beta-hydroksykwasy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity.⁵

Wydalanie

Po doustnym podaniu znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin zostaje wydalone:

• 13% dawki z moczem
• 60% dawki z kałem

Należy podkreślić, że ilość produktu leczniczego wykryta w kale odpowiada zarówno wchłoniętym metabolitom wydzielanym z żółcią, jak i niewchłoniętemu produktowi leczniczemu. Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu jego okres półtrwania wynosi średnio 1,9 godziny. Z moczem wydalane jest jedynie około 0,3% dawki podanej dożylnie w postaci inhibitorów.⁶

Transport substancji czynnej

Kwas symwastatyny jest aktywnie transportowany do hepatocytów za pośrednictwem białka transportującego OATP1B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1). Dodatkowo symwastatyna jest substratem dla transportera pompy lekowej BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z polimorfizmem genu SLCO1B1

U osób będących nosicielami allelu c.521T>C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność nośnika OATP1B1. Ma to istotny wpływ na ekspozycję na kwas symwastatyny – główny aktywny metabolit leku. W porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT), średnia ekspozycja (AUC) na kwas symwastatyny wynosi:

• 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C
• 221% u homozygotycznych nosicieli (CC) allelu C

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej szacuje się na 18%. Ta genetyczna zmienność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ u pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rozwoju rabdomiolizy.^{C genu SLCO1B1 aktywność nośnika OATP1B1 jest mniejsza. Średnia ekspozycja (AUC) na najważniejszy aktywny metabolit, kwas symwastatyny wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC) w stosunku do wartości występujących u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT). Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi 18%. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka występowania rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).”>8}