Właściwości farmakokinetyczne
Simlerid 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Simlerid (substancja czynna: sytagliptyna) charakteryzują się złożonymi procesami obejmującymi wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz wydalanie substancji czynnej. Ocena tych parametrów jest kluczowa dla zrozumienia działania leku w organizmie pacjenta oraz dostosowania dawkowania w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym stężenie w osoczu krwi osiąga wartości szczytowe (mediana Tmax) w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast wartość Cmax (maksymalne stężenie) osiąga poziom 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

W badaniach zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Jednak w przypadku Cmax i C24h (stężenie po 24 godzinach) nie odnotowano takiej samej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Interesującym aspektem jest niska frakcja sytagliptyny wiążąca się w sposób odwracalny z białkami osocza, która wynosi zaledwie 38%. Ta cecha może mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście interakcji z innymi lekami.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Lek jest głównie eliminowany z moczem w postaci niezmienionej – około 79% sytagliptyny wydalane jest tą drogą w formie niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sytagliptyny. W badaniach wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie są odpowiedzialne za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Istotne jest, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Wydalanie

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, niemal 100% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (ang. human organic anion transporter-3, hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak w pełni ustalone.⁸

Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Warto zaznaczyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.⁹

W badaniu klinicznym stwierdzono, że sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁰

Charakterystyka farmakokinetyczna w populacjach szczególnych

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna. Jednak w określonych grupach pacjentów zaobserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych, które mogą wpływać na dawkowanie leku.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Dodatkowo analizowano wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹²

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Ponieważ zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), obserwowano znacznie większe zmiany w ekspozycji na lek – odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Badania wykazały, że sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).¹⁴

Ze względu na znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych, u pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Należy podkreślić brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Zaobserwowano jedynie, że u osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną, dlatego nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się jednak za istotną klinicznie, zwłaszcza w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, na podstawie liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamicznej) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁸

Inne charakterystyki pacjentów

Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że takie cechy jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te parametry.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny