Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sytagliptyny obejmowały szereg analiz toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym gryzoniach i psach, a także ocenę potencjału genotoksycznego, kancerogennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.

Toksyczność narządowa

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia u ludzi. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie stwierdzono żadnych szkodliwych efektów w obrębie tych narządów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania leku.¹

Przy ekspozycji przekraczającej 67 razy narażenie kliniczne obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. Jednakże w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono takiego efektu przy 58-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego. Znaczenie tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje niejasne.²

Neurotoksyczność i wpływ na mięśnie szkieletowe

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające objawy neurotoksyczności, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Objawy te wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne do niewielkiego zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy tym samym poziomie narażenia (23-krotnie przekraczającym ekspozycję ludzką). Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry.³

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Wyniki badań na modelach zwierzęcych wykazały, że substancja nie miała działania rakotwórczego u myszy.⁴

U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy narażenie u ludzi. Istotne jest jednak, że wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających wpływ na rozrodczość, nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów otrzymujących sytagliptynę przed kryciem i w trakcie krycia. Podobnie, w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych.⁶

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.⁷

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.⁸

Przenikanie do mleka

Istotnym aspektem farmakokinetyki sytagliptyny jest fakt, że przenika ona w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁹