Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil Dr. Max zawiera syldenafil w postaci cytrynianu. Tabletki powlekane o dawce 25 mg charakteryzują się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje działanie lecznicze oraz determinuje sposób jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Przyjęty na czczo osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 30 do 120 minut (średnio po 60 minutach). Biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem wartości od 25% do 63%. Istotną cechą farmakokinetyki syldenafilu jest proporcjonalny wzrost parametrów AUC oraz Cmax w stosunku do dawki w zakresie dawek zalecanych (25-100 mg).²

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym wpływa na wchłanianie leku, powodując spowolnienie absorpcji. Obserwuje się opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 60 minut oraz zmniejszenie maksymalnego stężenia leku (Cmax) średnio o 29%.³

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na zdolność leku do przenikania do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml (współczynnik zmienności CV 40%).⁴

Stopień wiązania z białkami osocza syldenafilu i jego głównego krążącego N-demetylo metabolitu wynosi około 96%. To sprawia, że średnie maksymalne stężenie wolnej postaci syldenafilu to zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń produktu leczniczego.⁵

Badania nad dystrybucją syldenafilu wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁶

Metabolizm

Syldenafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych wątroby, przede wszystkim przez CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu przez CYP2C9. W wyniku N-demetylacji powstaje główny metabolit syldenafilu, który wykazuje podobną selektywność w stosunku do fosfodiesteraz.⁷

Działanie N-demetylo metabolitu na PDE5 określono in vitro jako równe około 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁸

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej lub dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które odpowiada za około 80% dawki doustnej. Mniejsza część, około 13% dawki doustnej, wydalana jest z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu. Skutkuje to zwiększeniem stężenia zarówno samego produktu leczniczego, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90% w porównaniu z wartościami obserwowanymi u młodszych ochotników (18-45 lat). Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami, stężenie wolnego syldenafilu w osoczu zwiększa się w przybliżeniu o 40%.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka syldenafilu u ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) pozostaje niezmieniona po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg. W tej grupie pacjentów średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu zwiększają się odpowiednio o 126% i 73% w porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku bez współistniejących zaburzeń czynności nerek. Jednak ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie istotne.¹¹

U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu, co prowadzi do zwiększenia AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Dodatkowo, wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu ulegają znaczącemu zwiększeniu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (A i B wg klasyfikacji Child-Pugh’a) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu. Prowadzi to do zwiększenia AUC (o 84%) i Cmax (o 47%) w porównaniu do wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana.¹³