Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil jest substancją aktywną, która może wchodzić w istotne interakcje z wieloma produktami leczniczymi, co wynika z jego metabolizmu oraz mechanizmu działania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpieczeństwa pacjentów oraz skuteczności terapii.¹

Metabolizm syldenafilu – podstawy interakcji

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, w szczególności przez izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Ta droga metabolizmu stanowi podstawę do występowania licznych interakcji, gdyż inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, natomiast induktory mogą klirens zwiększać.²

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała, że inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak ketokonazol, erytromycyna, cymetydyna) powodują zmniejszenie klirensu syldenafilu. Mimo, że nie zaobserwowano zwiększonej częstości działań niepożądanych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z syldenafilem, zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki początkowej syldenafilu do 25 mg, jeśli o zastosowaniu leczenia decyduje lekarz.³

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV

Szczególnie silne interakcje występują w przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir – jest bardzo silnym inhibitorem P450. Badania wykazały, że jego jednoczesne zastosowanie z syldenafilem (w dawce 100 mg) powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotne) i zwiększenie AUC aż o 1000% (11-krotne). Co istotne, nawet po 24 godzinach stężenie syldenafilu w surowicy wynosiło około 200 ng/ml w porównaniu do 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu. Na podstawie tych wyników nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru. Jeśli takie połączenie jest konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir – również będący inhibitorem CYP3A4, powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i zwiększenie AUC syldenafilu o 210% przy jednoczesnym stosowaniu z dawką 100 mg syldenafilu.⁵

Interakcje z antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi

Leki przeciwgrzybicze i niektóre antybiotyki mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę syldenafilu:

• Ketokonazol i itrakonazol – będące silnymi inhibitorami CYP3A4, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na parametry farmakokinetyczne syldenafilu niż sakwinawir.⁶
• Erytromycyna – umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie AUC syldenafilu o 182% przy jednoczesnym podawaniu z pojedynczą dawką 100 mg syldenafilu.⁷
• Azytromycyna – w badaniach u zdrowych mężczyzn nie wykazano wpływu na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównych metabolitów.⁸

Interakcje z innymi lekami

Istotne są również interakcje syldenafilu z następującymi produktami leczniczymi:

• Cymetydyna (800 mg) – inhibitor cytochromu P450 i nieswoisty inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56% przy jednoczesnym podawaniu z syldenafilem (50 mg).⁹
• Bozentan – antagonista endoteliny i induktor CYP3A4, powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4% przy jednoczesnym stosowaniu.¹⁰
• Silne induktory CYP3A4 (jak np. ryfampicyna) – mogą powodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹
• Nikorandyl – ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹²

Warto zauważyć, że sok grejpfrutowy – będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.¹³

Analizy danych farmakokinetycznych nie wykazały wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z: inhibitorami CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), inhibitorami CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), tiazydowymi lekami moczopędnymi, diuretykami pętlowymi i oszczędzającymi potas, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami kanału wapniowego, lekami beta-adrenolitycznymi czy indukującymi enzymy układu CYP450.¹⁴

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > A50 znacznie > 150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby syldenafil wpływał znacząco na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁶

Przeciwwskazane połączenia lekowe

Istnieją połączenia lekowe, które są bezwzględnie przeciwwskazane:

• Azotany i leki uwalniające tlenek azotu – wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁷
• Riocyguat – badania wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Dlatego jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcje z lekami alfa-adrenolitycznymi

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia tętniczego u niektórych podatnych chorych. Występuje to najczęściej w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁹

W specyficznych badaniach dotyczących interakcji między doksazosyną (4 mg i 8 mg) i syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) zaobserwowano:²⁰

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg (dla różnych dawek syldenafilu)
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg
• U nielicznych pacjentów wystąpiły objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń²¹

Inne istotne interakcje

Badania nie wykazały istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu z następującymi lekami:

• Tolbutamid (250 mg) i warfaryna (40 mg) – metabolizowane przez CYP2C9²²
• Kwas acetylosalicylowy (150 mg) – syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia²³
• Sakubitryl z walsartanem – przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylem z walsartanem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku podawania sakubitrylu z walsartanem w monoterapii²⁴

Interakcje z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Co istotne, nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z alkoholem w porównaniu do stosujących placebo.²⁵

Jednak należy zwrócić uwagę, że alkohol etylowy sam w sobie wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne i może powodować spadki ciśnienia tętniczego. Chociaż oficjalne badania nie wykazały istotnych interakcji, należy zachować ostrożność, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, gdyż teoretycznie możliwe jest sumowanie się działania hipotensyjnego obu substancji, co mogłoby prowadzić do objawowego niedociśnienia u predysponowanych osób. Zaleca się umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii syldenafilem oraz obserwację pierwszej reakcji organizmu na jednoczesne przyjęcie obu substancji.

Wpływ syldenafilu na leki przeciwnadciśnieniowe

Badania wykazały, że syldenafil (w dawce 50 mg) nie powodował istotnego nasilenia działania przeciwnadciśnieniowego przy jednoczesnym stosowaniu z:²⁶

• lekami moczopędnymi (tiazydowymi, pętlowymi, oszczędzającymi potas)
• lekami beta-adrenolitycznymi
• inhibitorami konwertazy angiotensyny
• antagonistami angiotensyny II
• produktami przeciwnadciśnieniowymi działającymi rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo
• lekami blokującymi neurony adrenergiczne
• antagonistami kanału wapniowego
• lekami blokującymi receptory alfa-adrenergiczne

Wyjątkiem jest amlodypina – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednoczesne stosowanie syldenafilu (100 mg) i amlodypiny powodowało dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego (mierzonego w pozycji leżącej) o 8 mmHg oraz rozkurczowego o 7 mmHg. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²⁷

Tabela interakcji lekowych z syldenafilem