Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to substancja przeznaczona do doustnego leczenia zaburzeń erekcji, która w odpowiedzi na pobudzenie seksualne przywraca zaburzony mechanizm erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za degradację cGMP w ciałach jamistych. Lek ten nie wykazuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, lecz znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. W trakcie pobudzenia seksualnego, kiedy aktywowane są szlaki metaboliczne z udziałem tlenku azotu i cGMP, zahamowanie PDE5 przez syldenafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Dlatego też pobudzenie seksualne jest niezbędne do osiągnięcia zamierzonego działania farmakologicznego leku.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Lek charakteryzuje się znacznie silniejszym wpływem na PDE5 niż na inne znane fosfodiesterazy. W szczególności:⁴

• Działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym zaangażowany w przekazywanie bodźców świetlnych w siatkówce)⁵
• Przy maksymalnych zalecanych dawkach wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE1⁶
• Ponad 700-krotnie większą selektywność w stosunku do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁷
• Ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁸

Skuteczność kliniczna

Kinetyka działania

Badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) dostarczyły istotnych informacji na temat czasu działania syldenafilu:⁹

• U pacjentów będących na czczo mediana czasu do osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosiła 25 minut (zakres od 12 do 37 minut)¹⁰
• Lek zachowuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet 4-5 godzin po podaniu¹¹

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego:¹²

• Po doustnej dawce 100 mg średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (mierzonego w pozycji leżącej) wynosiło 8,4 mmHg¹³
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosiła 5,5 mmHg¹⁴

Działanie hipotensyjne leku wynika z jego właściwości rozszerzających naczynia krwionośne, co prawdopodobnie jest związane ze wzrostem stężenia cGMP w mięśniówce naczyń. Istotne jest, że jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodują klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹⁵

Badania u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

W badaniu wpływu na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) po podaniu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg zaobserwowano: ^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>16}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁷
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁸
• Brak wpływu na pojemność minutową serca¹⁹
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²⁰

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym, przeprowadzonym u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy grupami otrzymującymi syldenafil i placebo.²¹

Wpływ na funkcje wzrokowe

U niektórych osób zaobserwowano niewielkie, przejściowe zaburzenia w rozróżnianiu kolorów (niebieskiego/zielonego) godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg, co zostało wykazane przy użyciu testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten ustępował po 2 godzinach od przyjęcia leku. Postuluje się, że mechanizm odpowiedzialny za te zaburzenia wiąże się z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²²

W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, kontrolowanym placebo, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na parametry okulistyczne oceniane w testach (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²³

Wpływ na plemniki

Jednorazowa dawka 100 mg syldenafilu podana zdrowym ochotnikom nie powodowała zmian w ruchliwości ani morfologii plemników.²⁴

Dane kliniczne w różnych grupach pacjentów

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badaniami objęto różnorodne grupy pacjentów:²⁵

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych wykluczono lub nie były w nich wystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁶

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki leku zaobserwowano poprawę erekcji u następującego odsetka pacjentów:²⁷

Częstość przerwania terapii syldenafilem w kontrolowanych badaniach klinicznych była niska i zbliżona do wartości obserwowanych w grupie placebo.²⁸

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Na podstawie wyników wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu wynosił:²⁹

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktów leczniczych zawierających syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³¹