Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil Bluefish (syldenafil w postaci cytrynianu) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych parametrów.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W warunkach na czczo maksymalne stężenia w surowicy (Cmax) osiągane są w czasie 30-120 minut, ze średnią wartością wynoszącą 60 minut. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem wahań od 25% do 63%.²

Istotną cechą farmakokinetyki syldenafilu jest liniowa zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – w zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) oraz Cmax zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.³

Spożywanie posiłków ma znaczący wpływ na parametry wchłaniania syldenafilu. Przyjmowanie leku podczas posiłku skutkuje:

• Zmniejszeniem szybkości absorpcji
• Opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 60 minut
• Redukcją średniego maksymalnego stężenia (Cmax) o około 29%⁴

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na znaczące przenikanie leku do tkanek organizmu.⁵

Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności (CV) wynoszącym 40%.⁶

Wiązanie z białkami osocza stanowi istotny parametr farmakokinetyczny syldenafilu:

• Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit N-demetylowy wiążą się z białkami osocza w około 96%
• W rezultacie średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu wynosi tylko 18 ng/ml (38 nM)
• Stopień wiązania z białkami pozostaje niezależny od całkowitych stężeń leku⁷

Badania dystrybucji syldenafilu do ejakulatu wykazały, że po 90 minutach od podania jednorazowej dawki 100 mg, u zdrowych ochotników w ejakulacie znajduje się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁸

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie w wątrobie. Metabolizm ten zachodzi przede wszystkim za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych cytochromu P450, z dominującym udziałem izoenzymu CYP3A4 i mniejszym udziałem CYP2C9.⁹

Głównym metabolitem syldenafilu jest produktem jego N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje istotną aktywność farmakologiczną:

• Jego selektywność wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) jest zbliżona do związku macierzystego
• Siła działania na PDE5 określona in vitro wynosi około 50% aktywności syldenafilu
• Stężenie metabolitu w osoczu odpowiada w przybliżeniu 40% stężenia syldenafilu
• N-demetylo metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym
• Okres półtrwania tego metabolitu wynosi około 4 godziny¹⁰

Wydalanie

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin.¹¹

Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w formie metabolitów. Drogi wydalania przedstawiają się następująco:

• Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – około 80% dawki doustnej
• Z moczem wydalane jest około 13% dawki doustnej¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku podeszłym (≥ 65 lat) obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat):

• Zmniejszony klirens syldenafilu
• Zwiększone stężenie substancji macierzystej i aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%
• Zwiększone stężenie wolnego syldenafilu w osoczu o około 40%, co wynika ze zmieniającego się z wiekiem stopnia wiązania z białkami¹³

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę syldenafilu zależy od stopnia niewydolności:

Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min):

• Farmakokinetyka syldenafilu po jednorazowej dawce doustnej 50 mg pozostaje zasadniczo niezmieniona
• Obserwuje się wzrost średnich wartości AUC (o 126%) i Cmax (o 73%) N-demetylo metabolitu w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek
• Różnice te, pomimo znacznej wielkości, nie osiągają istotności statystycznej z powodu dużej zmienności osobniczej¹⁴

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min):

• Znaczące zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC syldenafilu o 100% w porównaniu do osób bez niewydolności nerek w tym samym wieku
• Wzrost Cmax syldenafilu o 88%
• Znamienne zwiększenie wartości AUC (o 200%) i Cmax (o 79%) N-demetylo metabolitu¹⁵

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę syldenafilu:

Łagodna i umiarkowana marskość wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh):

• Zmniejszenie klirensu syldenafilu
• Wzrost AUC o 84% w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności wątroby w tym samym wieku
• Wzrost Cmax o 47%¹⁶

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷