Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to substancja czynna występująca w preparacie Sildenafil Bluefish w postaci tabletek powlekanych, zawierających 50 mg lub 100 mg syldenafilu w postaci cytrynianu.¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest lekiem przeznaczonym do stosowania doustnego w terapii zaburzeń erekcji. Jego działanie polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.²

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP wywołuje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia.³

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Hamowanie PDE5 prowadzi do wzrostu poziomu cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego, co wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tkankę ciał jamistych. Istotne jest podkreślenie, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Jego działanie farmakologiczne wymaga pobudzenia seksualnego, które inicjuje szlak metaboliczny z udziałem tlenku azotu i cGMP.⁴

Selektywność względem izoenzymów fosfodiesterazy

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu względem izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych izoform fosfodiesteraz. Selektywność ta ma istotne znaczenie dla profilu działania i bezpieczeństwa leku:⁵

• Syldenafil działa 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)⁶
• W maksymalnych zalecanych dawkach wykazuje 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż PDE1⁷
• Ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁸
• Szczególnie istotna jest ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż PDE3 – izoenzymu swoistego względem cAMP, wpływającego na kurczliwość mięśnia sercowego⁹

Ocena czasu działania

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) w celu określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne:¹⁰

• W pierwszym badaniu u pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, przy czym obserwowano zakres od 12 do 37 minut¹¹
• Drugie badanie wykazało, że syldenafil utrzymuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania¹²

Wpływ na parametry układu krążenia

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg zaobserwowano:¹³

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 8,4 mm Hg¹⁴
• Odpowiadającą temu zmianę ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) o 5,5 mm Hg¹⁵

Efekt hipotensyjny wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, prawdopodobnie na skutek wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń. U zdrowych ochotników jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁶

Wpływ na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg na hemodynamikę u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD z >70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej). Wyniki badania wykazały:¹⁷

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁸
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%¹⁹
• Brak wpływu na pojemność minutową serca²⁰
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²¹

Dodatkowo, w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym z udziałem 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną chorobą niedokrwienną serca, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (za wyjątkiem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²²

Wpływ na percepcję wizualną

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu zaobserwowano niewielkie, przejściowe zaburzenia rozróżniania barw (niebieskiego/zielonego), wykryte za pomocą testu Farnsworth-Munsell’a 100. Działanie to ustępowało po 2 godzinach od przyjęcia preparatu.²³

Postulowany mechanizm tego działania opiera się na zahamowaniu aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest, że syldenafil:²⁴

• Nie wpływa na ostrość widzenia²⁵
• Nie wpływa na kontrastowość widzenia²⁶

W badaniu klinicznym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ocena ostrości widzenia, test siatki Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, badanie perymetrem Humphreya oraz ocena wrażliwości na światło.²⁷

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości ani morfologii plemników, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na parametry nasienia.²⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat, reprezentujących zróżnicowane grupy pacjentów z zaburzeniami erekcji.²⁹

Charakterystyka badanej populacji

W badaniach klinicznych uczestniczyły następujące grupy pacjentów:³⁰

Z badań klinicznych wykluczono lub niewystarczająco reprezentowano następujące grupy pacjentów: osoby po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjentów z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.³¹

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach klinicznych z zastosowaniem stałej dawki leku zaobserwowano zależną od dawki poprawę erekcji:³²

• 62% pacjentów zgłosiło poprawę przy dawce 25 mg
• 74% pacjentów zgłosiło poprawę przy dawce 50 mg
• 82% pacjentów zgłosiło poprawę przy dawce 100 mg
• W grupie placebo poprawę zaobserwowano u 25% pacjentów

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania leczenia syldenafilem była niska i zbliżona do częstości obserwowanej w grupie placebo, co świadczy o dobrej tolerancji leku.³³

Skuteczność w poszczególnych grupach pacjentów

Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu był zróżnicowany w zależności od etiologii zaburzeń erekcji i chorób współistniejących:³⁴

W badaniach długookresowych skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza utrzymujący się korzystny efekt terapeutyczny przy długotrwałym stosowaniu leku.³⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań syldenafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Preparat nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej.³⁶