Właściwości farmakodynamiczne salmeterolu – wprowadzenie

Salmeterol, substancja czynna leku Serevent Dysk, należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych agonistów receptora β2-adrenergicznego (kod ATC: R03AC12). Jest to długo działający (12 godzin) agonista o wybiórczym działaniu na receptory β2-adrenergiczne, charakteryzujący się specyficzną budową chemiczną z długim łańcuchem bocznym, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Ta szczególna właściwość strukturalna determinuje specyficzny profil farmakodynamiczny leku.¹

Mechanizm działania i efekty farmakologiczne

Właściwości farmakologiczne salmeterolu zapewniają bardziej skuteczne zapobieganie skurczowi oskrzeli wywoływanemu przez histaminę w porównaniu do standardowo stosowanych krótko działających β2-agonistów. Lek powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające minimum 12 godzin po zastosowaniu w zalecanych dawkach. U ludzi salmeterol wykazuje zdolność hamowania zarówno wczesnej jak i późnej fazy reakcji na alergeny wziewne, przy czym działanie to może się utrzymywać nawet do 30 godzin po podaniu pojedynczej dawki, nawet gdy efekt bronchodylatacyjny już ustąpi.²

Pojedyncza dawka salmeterolu zmniejsza nadreaktywność oskrzeli, co wskazuje na dodatkowe, pozarozkurczowe działania substancji czynnej. Pełne znaczenie kliniczne tych efektów nie jest jeszcze w pełni poznane. Istotne jest, że mechanizm działania salmeterolu różni się od mechanizmu przeciwzapalnego działania kortykosteroidów, dlatego podczas terapii salmeterolem nie należy przerywać stosowania kortykosteroidów ani zmniejszać ich dawki.³

Skuteczność kliniczna w różnych jednostkach chorobowych

Skuteczność w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP)

Salmeterol był przedmiotem badań w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). U pacjentów otrzymujących lek wykazano istotną poprawę w zakresie objawów choroby, parametrów czynności płuc oraz jakości życia.⁴

Badanie TORCH w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem klinicznym oceniającym wpływ produktu Seretide Dysk (500 μg flutykazonu propionianu + 50 μg salmeterolu) podawanego 2 razy na dobę w porównaniu do salmeterolu (50 μg, 2 razy na dobę), flutykazonu propionianu (500 μg, 2 razy na dobę) i placebo na całkowitą śmiertelność pacjentów z POChP. Do badania włączono pacjentów z POChP, u których początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku wynosiła poniżej 60% wartości należnej.⁵

W czasie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich pacjentów, niezależnie od tego, czy ukończyli pełny okres badania.⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo. Wyniki badania przedstawiono w poniższej tabeli:⁷

W badaniu zaobserwowano zwiększenie przeżywalności u pacjentów leczonych produktem Seretide w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej określonej na poziomie p≤0,05.⁸

Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupie otrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej Seretide.⁹

Wpływ na zaostrzenia POChP

Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do monoterapii i placebo. Średnia roczna liczba zaostrzeń wynosiła 0,85 w grupie otrzymującej Seretide, 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie placebo.¹⁰

Przekładało się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o:

• 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• 12% (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• 9% (95% PU: 1% do 16%, p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Sam salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość występowania zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Serevent Dysk" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% PU (przedział ufności): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024). Salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość występowania zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p11

Wpływ na jakość życia w POChP

Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wyniosła:

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) dla Seretide w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) w porównaniu do flutykazonu propionianu

Należy podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.<sup data-drug="Serevent Dysk" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p12

Profil bezpieczeństwa w POChP

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat, zgłaszanego jako działanie niepożądane, wynosiło 12,3% w przypadku placebo, 13,3% w przypadku salmeterolu, 18,3% w przypadku flutykazonu propionianu oraz 19,6% w przypadku Seretide. Hazard względny dla Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc.<sup data-drug="Serevent Dysk" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako działanie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6% (hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p13

Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, wynosiła 7 w grupie placebo, 9 w grupie salmeterolu, 13 w grupie flutykazonu propionianu i 8 w grupie Seretide. Nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy grupami badanymi (5,1% w przypadku placebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% w przypadku Seretide; hazard względny dla Seretide w porównaniu do placebo: 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).¹⁴

Badania kliniczne dotyczące astmy

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial)

Badanie SMART było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w układzie grup równoległych, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. W badaniu wzięło udział 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową, przydzielonych losowo do dwóch grup: 13 176 pacjentów otrzymywało salmeterol (w dawce 50 µg dwa razy na dobę) jako uzupełnienie standardowego leczenia astmy, a 13 179 pacjentów otrzymywało placebo jako dodatek do standardowej terapii.¹⁵

Do badania kwalifikowano pacjentów z astmą w wieku powyżej 12 lat, którzy przed badaniem stosowali leki przeciwastmatyczne, z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków. Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów było określane na początku badania, ale nie było wymagane podczas całego badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.¹⁶

Kluczowe wnioski z badania SMART przedstawiają poniższe tabele:

Należy zwrócić uwagę, że ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% jest zaznaczone pogrubioną czcionką.¹⁷

* = brak możliwości analizy statystycznej, gdyż liczba zdarzeń w grupie placebo wynosi 0.

Ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zaznaczono pogrubioną czcionką. Drugorzędowe punkty końcowe wymienione w powyższej tabeli osiągnęły znamienność statystyczną w odniesieniu do całej populacji.¹⁸