Właściwości farmakodynamiczne leku Seretide Dysk

Seretide Dysk należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych. Produkt sklasyfikowany jest według kodu ATC jako R 03 AK 06.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Seretide Dysk zawiera dwie substancje czynne: salmeterol i flutykazonu propionian, które charakteryzują się odmiennymi mechanizmami działania, co zapewnia kompleksowe oddziaływanie terapeutyczne.²

Salmeterol – charakterystyka działania

Salmeterol jest wybiórczym, długo działającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, posiadającym długi łańcuch boczny, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym. Dzięki tej strukturze, salmeterol zapewnia rozszerzenie oskrzeli trwające co najmniej 12 godzin, co stanowi znaczącą przewagę nad krótko działającymi β2-agonistami stosowanymi w typowych dawkach.³

Flutykazonu propionian – charakterystyka działania

Flutykazonu propionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów oraz częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne, wziewne podawanie flutykazonu propionianu powoduje mniej działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów stosowanych ogólnoustrojowo.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Seretide – badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Jednym z najważniejszych badań oceniających skuteczność produktu Seretide Dysk było badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), które trwało 12 miesięcy i obejmowało 3416 pacjentów dorosłych oraz młodzież z przewlekłą astmą oskrzelową. Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa Seretide Dysk z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz ocena, czy cele leczenia astmy są osiągalne. Metodologia badania opierała się na zasadzie stopniowego zwiększania dawek leków („stepped-up”) co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli (total control) lub maksymalnej dopuszczalnej dawki leku.⁵

Wyniki badania GOAL pokazały, że kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących Seretide Dysk w porównaniu do monoterapii kortykosteroidem wziewnym, przy jednoczesnym stosowaniu mniejszej dawki kortykosteroidu. Co ważne, dobra kontrola astmy przy użyciu Seretide Dysk została osiągnięta szybciej – czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni dla Seretide Dysk w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid w monoterapii.⁶ U pacjentów niestoсujących wcześniej steroidów, czas do osiągnięcia tygodniowej dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni dla Seretide Dysk i 23 dni dla monoterapii wziewnym kortykosteroidem.⁷

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę astmy w badaniu GOAL

WKS – wziewny kortykosteroid; SABA – krótko działający β2-mimetyk; BDP – beklometazon; FP – flutykazonu propionian; WC (Well Controlled) – dobra kontrola astmy: 2 lub mniej dni w tygodniu z objawami o wyniku większym niż 1 wg punktacji objawów, stosowanie SABA w ciągu 2 dni lub mniej i nie więcej niż 4 razy w tygodniu, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia; TC (Totally Controlled) – pełna kontrola astmy: bez objawów, bez stosowania SABA, 80% lub więcej wartości należnej porannego szczytowego przepływu wydechowego, bez nocnych przebudzeń, bez zaostrzeń i bez objawów niepożądanych zmuszających do zmiany leczenia.⁸

Wyniki badania GOAL wskazują, że Seretide Dysk 50 mikrogramów + 100 mikrogramów stosowany dwa razy na dobę może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybka kontrola astmy jest istotnym celem terapeutycznym.⁹

Badanie bezpieczeństwa stosowania podwójnej dawki Seretide Dysk

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z udziałem 318 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez okres 2 tygodni. Wyniki badania wykazały, że stosowanie podwójnej dawki Seretide Dysk wiązało się z nieznacznym zwiększeniem częstości występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem β-agonisty, takich jak:<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu Seretide Dysk dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie. Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu Seretide Dysk (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem -agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [10

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie kontrolnej
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna w obu grupach:¹¹

• grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%) w grupie kontrolnej
• chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%) w grupie kontrolnej

Należy zauważyć, że nieznaczne zwiększenie zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przy rozważaniu podwojenia dawki produktu Seretide Dysk u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkiego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.¹²

Badanie TORCH w POChP

Badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) było 3-letnim badaniem oceniającym wpływ produktu Seretide Dysk w dawce 500 mikrogramów + 50 mikrogramów podawanego 2 razy na dobę na całkowitą śmiertelność pacjentów z POChP, w porównaniu do:¹³

• salmeterolu w dawce 50 mikrogramów 2 razy na dobę podawanego za pomocą aparatu do inhalacji Dysk
• flutykazonu propionianu w dawce 500 mikrogramów 2 razy na dobę podawanego za pomocą aparatu do inhalacji Dysk
• placebo

Do badania zakwalifikowano pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania pacjenci mogli stosować rutynowe leczenie POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.¹⁴

Wyniki badania TORCH wykazały, że u pacjentów leczonych produktem Seretide Dysk zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże różnica ta nie osiągnęła przyjętego poziomu istotności statystycznej (p≤0,05).¹⁵ Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił:¹⁶

• 4,7% w grupie otrzymującej Seretide
• 6% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian

Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku. Średnia roczna liczba zaostrzeń wynosiła:¹⁷

• 0,85 dla Seretide
• 0,97 dla salmeterolu
• 0,93 dla flutykazonu propionianu
• 1,13 dla placebo

W porównaniu do placebo przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001). W porównaniu do salmeterolu i flutykazonu propionianu, Seretide zmniejszał częstość zaostrzeń odpowiednio o 12% (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i 9% (95% PU: 1% do 16%, p=0,024).<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p18

Salmeterol i flutykazonu propionian także zmniejszały częstość zaostrzeń w porównaniu do placebo – salmeterol o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001), a flutykazonu propionian o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001).<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p19

Wpływ na jakość życia w POChP

Jakość życia pacjentów z POChP oceniano za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire). U wszystkich pacjentów stosujących aktywne leczenie odnotowano poprawę jakości życia w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem Seretide wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p20

• -3,1 jednostek dla Seretide w porównaniu do placebo (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001)
• -2,2 jednostek dla Seretide w porównaniu do salmeterolu (p<0,001)
• -1,2 jednostki dla Seretide w porównaniu do flutykazonu propionianu (p=0,017)

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki uważane jest za istotne klinicznie.²¹

Bezpieczeństwo stosowania w POChP

W badaniu TORCH odnotowano przypadki zapalenia płuc zgłaszane jako zdarzenia niepożądane. Szacowane prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia płuc w ciągu 3 lat wynosiło:²²

• 19,6% dla Seretide
• 18,3% dla flutykazonu
• 13,3% dla salmeterolu
• 12,3% dla placebo

Hazard względny dla Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 95% PU: 1,33 do 2,01, p23 Jednak nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów zakwalifikowanych jako spowodowane przez zapalenie płuc wynosiła:²⁴

• 8 dla Seretide
• 13 dla flutykazonu propionianu
• 9 dla salmeterolu
• 7 dla placebo

W badaniu nie stwierdzono również znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości pomiędzy grupami. Prawdopodobieństwo złamania kości wynosiło: 6,3% dla Seretide, 5,4% dla flutykazonu propionianu, 5,1% dla salmeterolu i 5,1% dla placebo (hazard względny dla Seretide w porównaniu do placebo 1,22, 95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).²⁵

Inne badania kliniczne, które trwały 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu Seretide 500 mikrogramów + 50 mikrogramów poprawiło czynność płuc, zmniejszyło uczucie duszności oraz zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.²⁶

Badania porównawcze Seretide vs salmeterol w POChP

Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi badaniami w układzie grup równoległych, porównującymi skuteczność Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawka niezarejestrowana w leczeniu POChP na terenie Unii Europejskiej) z salmeterolem w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę. Głównym celem badań była ocena wpływu obu terapii na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów z POChP z FEV1<50% wartości należnej oraz zaostrzeniami w wywiadzie.<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badania SCO40043 i SCO100250 były randomizowanymi, podwójnie zaślepionymi, następującymi po sobie badaniami w układzie grup równoległych, porównującymi wpływ Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów dwa razy na dobę (dawka niezarejestrowana w leczeniu POChP na terenie Unii Europejskiej) i salmeterolu w dawce 50 mikrogramów dwa razy na dobę na liczbę umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń w ciągu roku u pacjentów chorych na POChP z FEV127

Umiarkowane i ciężkie zaostrzenia definiowano jako pogorszenie objawów choroby wymagające leczenia doustnymi kortykosteroidami i/lub antybiotykami lub hospitalizacji.²⁸

Wyniki obu badań wykazały, że leczenie Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów wiązało się z istotnie mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku w porównaniu do leczenia samym salmeterolem:<sup data-drug="Seretide Dysk 250" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki obydwu badań wykazały, że leczenie produktem Seretide w dawce 50 mikrogramów + 250 mikrogramów związane było ze znacząco mniejszą liczbą umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP w ciągu roku, w porównaniu do leczenia salmeterolem (SCO40043: odpowiednio 1,06 i 1,53/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p<0,001; SCO100250: odpowiednio 1,10 and 1,59/pacjenta/rok, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 to 0,83, p29

• Badanie SCO40043: 1,06 vs 1,53 zaostrzeń/pacjenta/rok dla Seretide vs salmeterol, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001
• Badanie SCO100250: 1,10 vs 1,59 zaostrzeń/pacjenta/rok dla Seretide vs salmeterol, stosunek częstości 0,70; 95% CI: 0,58 do 0,83, p<0,001

Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych (czas do pierwszego umiarkowanego/ciężkiego zaostrzenia, liczba zaostrzeń wymagających leczenia doustnymi kortykosteroidami, poranne FEV1 przed podaniem leków) również istotnie przemawiały na korzyść leczenia produktem Seretide w porównaniu do salmeterolu.³⁰

Profil działań niepożądanych był podobny w obu grupach, z wyjątkiem większej częstości występowania zakażeń dolnych dróg oddechowych oraz miejscowych, znanych objawów niepożądanych (kandydoza i dysfonia) w grupie leczonej Seretide w porównaniu do grupy leczonej salmeterolem.³¹ Zdarzenia związane z zakażeniami dolnych dróg oddechowych stwierdzano u 55 (7%) pacjentów leczonych Seretide i u 25 (3%) pacjentów leczonych salmeterolem.³²

Badania specyficzne w astmie

Wieloośrodkowe badanie kliniczne SMART

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART) przeprowadzono w USA w celu oceny bezpieczeństwa stosowania salmeterolu w porównaniu do placebo, dodawanego do typowego leczenia u osób dorosłych i młodzieży. Badanie trwało 28 tygodni. Chociaż nie zaobserwowano znaczących różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym (łącznej liczbie zgonów związanych z układem oddechowym oraz liczbie stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym), to badanie wykazało znaczące zwiększenie liczby zgonów z powodu astmy u pacjentów otrzymujących salmeterol – 13 zgonów na 13 176 pacjentów w porównaniu do 3 zgonów z 13 179 pacjentów otrzymujących placebo.³³

Należy zaznaczyć, że badanie SMART nie zostało zaprojektowane do oceny wpływu jednoczesnego stosowania kortykosteroidów wziewnych, a jedynie 47% pacjentów zgłaszało stosowanie wziewnych kortykosteroidów przed badaniem.³⁴

Skuteczność i bezpieczeństwo salmeterolu z flutykazonu propionianem vs flutykazonu propionian w monoterapii

W dwóch wieloośrodkowych 26-tygodniowych badaniach (AUSTRI u dorosłych i młodzieży oraz VESTRI u dzieci w wieku 4-11 lat) porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania salmeterolu w połączeniu z flutykazonu propionianem (salmeterol-FP) z flutykazonu propionianem (FP) w monoterapii. Do badań włączono pacjentów z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą astmą, których w przeszłości hospitalizowano z powodu astmy lub u których występowały zaostrzenia astmy w poprzednim roku.³⁵

Podstawowym celem badań było ustalenie, czy dodanie długo działającego beta-adrenolityka (LABA) do wziewnego kortykosteroidu (WKS) – leczenie salmeterol-FP – było nie gorsze („non-inferiority”) niż stosowanie samego wziewnego kortykosteroidu (FP) w odniesieniu do ryzyka wystąpienia ciężkich zdarzeń związanych z astmą (hospitalizacja, intubacja i zgon).³⁶

Drugim celem była ocena, czy leczenie salmeterol-FP było lepsze od leczenia samym FP w odniesieniu do ciężkiego zaostrzenia astmy (definiowanego jako pogorszenie astmy wymagające stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów przez co najmniej 3 dni lub hospitalizacji, lub wizyty w ambulatoryjnym oddziale ratunkowym z powodu astmy wymagającej podania kortykosteroidów ogólnoustrojowych).³⁷

W badaniach uczestniczyło łącznie 11 679 pacjentów w badaniu AUSTRI i 6 208 pacjentów w badaniu VESTRI.³⁸ W obu badaniach osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa – potwierdzono, że stosowanie salmeterol-FP było nie gorsze niż stosowanie samego FP.³⁹

Ciężkie działania niepożądane związane z astmą w badaniach AUSTRI i VESTRI

^a jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,0, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.
^b jeśli uzyskany 95% przedział ufności dla oszacowanego ryzyka względnego wynosił mniej niż 2,675, to „non-inferiority” zostało potwierdzone.⁴⁰

W obu badaniach osiągnięto również drugorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności – uzyskano skrócenie czasu do pierwszego zaostrzenia astmy w grupie salmeterol-FP w porównaniu do grupy stosującej sam FP. Jednak tylko w badaniu AUSTRI była to różnica istotna statystycznie:⁴¹

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

W badaniu SAM101667 u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, wykazano, że salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem jest równie skuteczny w zakresie kontroli objawów i czynności płuc jak podwojenie dawki propionianu flutykazonu. Należy jednak podkreślić, że badanie to nie miało na celu zbadania wpływu tego skojarzenia na częstość występowania zaostrzeń astmy.⁴²

W innym randomizowanym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 4 do 11 lat (n = 428), porównywano:⁴³

• salmeterol z flutykazonu propionianem w inhalatorze Dysk (DISKUS) (50 mikrogramów + 100 mikrogramów, jedna inhalacja dwa razy na dobę)
• salmeterol w skojarzeniu z flutykazonu propionianem (25 mikrogramów + 50 mikrogramów w inhalatorze aerozolowym (MDI), dwie inhalacje dwa razy dobę)

Badanie trwało 12 tygodni. Wyniki wykazały podobną skuteczność obu produktów – skorygowana średnia zmiana od wartości początkowej w średniej szczytowego przepływu wydechowego mierzonego rano w ciągu 1 do 12 tygodni wyniosła 37,7 l/min w grupie DISKUS i 38,6 l/min w grupie MDI. W obu grupach zaobserwowano również poprawę dotyczącą konieczności stosowania leku doraźnego oraz liczby dni i nocy wolnych od objawów.⁴⁴

Flutykazonu propionian w leczeniu astmy w czasie ciąży

Przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wrodzonych wad rozwojowych (MCMs – major congenital malformations) u kobiet w ciąży. Porównano ryzyko po wziewnej ekspozycji na FP w monoterapii lub salmeterol-FP w pierwszym trymestrze z ryzykiem po stosowaniu wziewnych kortykosteroidów niezawierających flutykazonu propionianu. W badaniu tym nie stosowano porównania do placebo.⁴⁵

W kohorcie astmy obejmującej 5 362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, zdiagnozowano 131 przypadków MCMs. Z grupy 1 612 ciąż (30%) narażonych na FP lub salmeterol-FP, u 42 zdiagnozowano MCMs.⁴⁶

Skorygowany iloraz szans dla zdiagnozowania MCMs przez 1 rok wynosił:⁴⁷

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z ciężką astmą narażonych na FP w porównaniu do narażonych na wziewny kortykosteroid bez FP

Nie stwierdzono różnic w ryzyku MCMs po narażeniu w pierwszym trymestrze na FP w monoterapii w porównaniu do salmeterolu-FP.⁴⁸

Bezwzględne ryzyko MCM dla całego spektrum ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na FP. Wynik ten jest porównywalny z wynikami badań 15 840 ciąż bez stosowania leczenia astmy z bazy General Practice Research Database, gdzie częstość występowania MCM wynosiła 2,8 na 100 ciąż.⁴⁹